腹腔加压气溶胶化疗治疗结直肠癌腹膜转移研究进展*

曹洪涛 王腾飞 吴勇 杨劭卿 刘超慧 综述 韩振国 审校

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，根据美国癌症学会2020 年全球癌症统计报告，在全球范围内，其发病率和死亡率分别居第3 位和第2 位[1]。转移性疾病是导致结直肠癌患者死亡的主要原因，其中腹膜转移（peritoneal metastasis，PM）是结直肠癌继肝转移之后第2 常见的转移部位[2-3]。根据中国国家癌症中心统计报告，2015 年中国新发结直肠癌患者约37.63 万例。研究显示，在结直肠癌患者群体中约11.2%存在PM，即使积极治疗，大多数结直肠癌腹膜转移（colorectal peritoneal metastases，CPM）患者仍在1 年内死亡[4-5]。

为了改善PM 患者的预后，国外研究团队提出了腹腔加压气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）[6]。作为一种新的腹腔内给药方式，PIPAC 将药物加压后以气溶胶的形式送入腹腔，使药物直接接触腹膜，作用于癌细胞。目前，近30 个国家的研究者开展了大量与PIPAC 相关的研究。本文就PIPAC 在CPM 中的最新研究进展进行综述，以期为临床实践和研究提供参考。

1 理论基础

PIPAC 本质上是一种腹腔内化疗（intraperitoneal chemotherapy，IPC）方式。IPC 是一种可以使药物直接与腹腔内癌细胞作用，进而杀灭癌细胞的一种治疗方法。其原理包括：1）“腹膜-血浆”屏障能够使腹腔内药物浓度长时间维持在高水平，增加化疗药物对PM的直接细胞毒性，并减轻全身的不良反应。2）腹腔给药时，化疗药物被肠系膜吸收后经门静脉进入肝脏，可对门静脉内的肿瘤细胞和肝实质内转移灶起到杀灭作用。3）肝脏首过效应能够减少进入体循环的化疗药物，从而减轻药物的全身毒副作用。

PIPAC 是一种基于物理原理来优化腹腔内化疗的治疗方式，主要包括：1）以气溶胶的形式改善药物在腹腔内的分布；2）通过建立气腹增加腹内压对抗肿瘤组织间隙液压；3）在给药期间限制腹膜血液循环；4）通过控制腹腔中的环境参数提高药物利用率[7]。与其他化疗方法相比，PIPAC 具有以下优势：1）耐受性良好；2）不良反应小；3）药物利用率高；4）可诱导对化疗耐药的腹膜癌的组织学消退[8]；5）治疗过程中可通过腹腔镜检查评估治疗效果，监测病情进展程度，并指导后续治疗[9]。

2 发展历程

为了提高IPC 的疗效，2000 年Reymond 等[10]研究团队提出了“治疗性气腹”的概念，并在IPC 的基础上结合气溶胶和压力的物理性质开发了一种新的装置，该装置可以在气腹状态下将药物以气溶胶的形式送入腹腔。但由于该装置存在一定的技术问题，限制了其在临床上的应用。2011 年，该团队第一代装置的基础上研发了第二代装置，新装置不受湿度影响，可以产生持续稳定的气溶胶，并且可以远程操作，在保证手术顺利进行的同时最大限度的保障医务人员的安全等[6]。此后，这项创新性的技术经历了多次改进，研究者们在常规PIPAC 的基础上引入不同的概念，开发了静电PIPAC、高温PIPAC、旋转PIPAC 和超声PIPAC 等。为了建立标准化的治疗模式，多个国际专家小组就PIPAC 的操作流程、适应证/禁忌证、治疗方案、治疗模式等组织开展了多次结构化会议[11]。

3 操作流程、适应证和禁忌证

自PIPAC 应用于临床以来，随着技术的不断改进，该治疗方式已在多个PIPAC 医疗中心实现标准化[12]。PIPAC 的具体操作如下：患者取平卧位，使用两个腹腔镜套管针进入腹腔，建立气腹。首先评估腹水量并抽取腹水进行细胞学检查，如果无腹水，则进行腹腔冲洗后抽取冲洗液进行细胞学检查。然后探查腹腔，记录腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI），并至少取3 个有代表性的组织进行活检。确认腹腔无泄漏后远程启动PIPAC，将药物以气溶胶的形式送入腹腔并维持30 分钟，最后将腹腔内剩余气溶胶通过微粒过滤器排放到封闭的气溶胶废物系统中（图1）。

由于缺乏大型随机对照研究，PIPAC 的适应证尚缺乏标准，正在进行的一项前瞻性研究（Clinicaltrials.gov；NCT03210298）或许有助于确定PIPAC 的适应证。作为一种可以用于PM 患者的姑息性治疗方式，目前PIPAC 主要用于标准化疗失败、对化疗药物产生耐药性、手术无法将病灶全部切除、不良组织病理学类型、合并难治性腹水、不适合细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的PM患者。尽管PIPAC 被认为是一种安全的治疗方式，但是对于预期寿命不足3 个月、合并肠梗阻、纯全肠外营养、合并失代偿性腹水、同时行胃肠道肿瘤切除、既往对所用化疗药物出现过敏反应的患者禁止接受PIPAC 治疗，此外，存在腹膜外转移、ECOG 评分＞2分或门静脉血栓形成被认为是PIPAC 治疗的相对禁忌证[13]。

4 药物方案

奥沙利铂（oxaliplatin，OX）作为一种标准的化疗药物，通常用于全身化疗来治疗结直肠癌。根据HIPEC 的治疗经验，OX 可以保持较高的灌流液浓度，拥有较强的组织穿透能力。因此，CPM 患者在PIPAC 治疗时通常使用OX[14]。关于OX 经PIPAC给药（PIPAC-OX）的剂量，Dumont 等[15]的研究认为重复性PIPAC-OX 的最大耐受剂量为90 mg/m2（体表面积），但另外一项研究报告称重复性PIPAC-OX 在120 mg/m2治疗时没有出现剂量限制性毒性[9]。目前，大部分学者建议PIPAC-OX 的剂量为90～92 mg/m2，此外，为了增加肿瘤组织对奥沙利铂的敏感性，可以在静脉注射5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）和亚叶酸钙（leucovorin，L）后接受PIPAC-OX[16]。

5 临床应用

下文纳入19 项研究，每项研究至少纳入1 例接受PIPAC 治疗的CPM 患者，并至少单独提供一项以下结果：并发症、肿瘤反应、生活质量、能否为CRS+HIPEC 提供条件、无进展生存期、总生存期和治疗环境安全性，将所有研究结果进行分组汇总并分析。

5.1 并发症

有多项研究提供了CPM 患者在PIPAC 治疗后出现并发症（CTCAE V4.0）的结果，见表1。在2020年之前发表的3 项研究[17-19]中纳入21 例CPM 患者，共接受48 次PIPAC 治疗，其中，4 例患者（19%）发生CTCAE 3 级腹痛，在这3 项研究中未发生3～5 级并发症。Ellebæk 等[20]的研究共纳入24 例CPM 患者，结果发现大多数为1 级或2 级并发症，发生1 例（4%）3 级并发症，1 例（4%）4 级并发症。Sieber 等[21]的研究发现2 例CPM 患者发生4 级严重超敏反应。Tabchouri[22]等的研究发现185 次PIPAC 治疗发生51 次（28%）并发症，包括7 次（4%）3 级、4 级并发症，有1 例患者术后死亡。Rovers 等[23]的研究发现59次PIPAC 治疗发生57 次（97%）1 级或2 级并发症，4次（7%）3 级、4 级并发症，有1 例患者术后死亡。Taibi 等[16]的研究共纳入131 例CPM 患者，32 例（34%）在PIPAC 治疗后发生了3 级、4 级并发症。此外，Graversen 等[24]报告的早期数据没有发生严重并发症。在所有接受PIPAC 治疗的CPM 患者中，最常见的并发症是1 级或2 级腹痛、恶心、肝肾毒性和疲劳，经保守治疗可治愈。由于大多数研究没有按照单纯性PIPAC 和PIPAC 联合全身化疗进行分层，不除外由于治疗强度增加致使并发症发生率增高。

表1 CPM 患者在PIPAC 后出现的与治疗相关的并发症（CTCAE V4.0）

5.2 组织病理学和肿瘤标志物

8 项研究[16-17,19-20,22-23,25-26]单独评估了CPM 患者接受PIPAC 治疗后的组织病理学反应。其中5 项研究[19-20,23,25-26]共纳入65 例CPM 患者，其中49 例可使用腹膜退化评分（peritoneal regression grading scale，PRGS）评估组织病理学反应，结果发现28 例（57%）病情好转，14 例（30%）病情稳定，7 例（14%）病情进展。3 项研究[19,25-26]提到18 例CPM 患者中有4 例接受单纯性PIPAC 治疗，其中1 例病情好转，2 例病情稳定，1 例病情进展。3 项研究[16,17,22]使用肿瘤退缩分级（tumor response grading system，TRGS）来评估组织病理反应，其中1 项研究结果显示80 例CPM 患者中20例（74%）完全或部分缓解[22]；其余2 项研究纳入的148 例CPM 患者中有53 例可评估，其中19 例（36%）完全缓解、24 例（45%）部分缓解、5 例（9%）病情稳定，5 例（9%）病情进展。尽管上述研究大多未将患者进行分层，部分研究没有提供评估标准，但研究显示大部分CPM 患者接受PIPAC 后肿瘤反应良好。

2 项研究[23,26]评估了CPM 患者在PIPAC 治疗前后肿瘤标志物水平的变化。其中1 项研究[26]对15 例患者中至少进行2 次PIPAC 的14 例患者进行评估，其中4 例患者的肿瘤标志物水平无法确定，剩余10例患者中2 例（20%）病情进展，6 例（60%）好转，2 例（20%）稳定。另外1 项研究[23]制定了评估标准，对纳入的20 例CPM 患者中19 例治疗前后CEA 变化进行评估，其中5 例（26%）病情进展，9 例（47%）好转，5例（26%）稳定。肿瘤标志物水平的降低提示PIPAC可能降低患者的复发率和转移率。

5.3 腹水量、腹水细胞学检查和PCI

3 项研究[20,23,26]评估了CPM 患者在PIPAC 治疗后的腹水量变化。1 项研究评估了7 例接受PIPAC联合全身化疗的CPM 患者的腹水量，结果发现4 例（57%）腹水减少，但3 例（43%）增加[26]。1 项研究结果显示7 例CPM 患者中3 例（43%）腹水减少，但没有报告其他4 例的情况[20]；另外1 项研究结果显示16例CPM 患者中5 例（31%）腹水减少，3 例（19%）腹水增加，其余8 例（50%）无明显变化[23]。因此，难治性腹水作为PM 患者的核心症状之一，有望通过PIPAC改善。

3 项研究[20,23,25]评估了CPM 患者经过PIPAC 治疗腹水/腹腔灌洗液的细胞检查反应，47 例CPM 患者接受了84 次PIPAC 治疗，可评估的34 例患者中10例（29%）由阳性转为阴性，20 例（59%）无变化，4 例（12%）由阴性转为阳性。其中1 项研究[25]提到1 例患者在单纯性PIPAC 后细胞检查由阳性转为阴性，接受PIPAC 联合全身化疗的2 例中1 例无变化、1 例由阴性转为阳性。

2 项研究[16,23]单独提供了CPM 患者接受PIPAC治疗前后的PCI。Rovers 等[23]的研究结果显示16 例至少接受2 次PIPAC 治疗的CPM 患者的中位PCI由30 降至25。Taibi 等[16]的研究将131 例患者按照是否在围手术期使用5-FU/L 分为2 组，研究发现PIPAC 治疗后患者PCI 未出现明显进展。在这2 项研究中可以观察到大部分患者在PIPAC 治疗后PCI降低。

5.4 无进展生存期和总生存期

3 项研究[16,23,27]报道了接受PIPAC 治疗后CPM患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）（表2）。de Simone 等[27]的研究结果显示至少接受两次PIPAC-OX 治疗的16 例CPM 患者的中位PFS为3 个月，但没有提到从哪个时间点开始计算PFS。Rovers 等[23]对20 例接受过PIPAC-OX 治疗的CPM患者中位随访8 个月后发现中位PFS 为3.5 个月。Taibi 等[16]的研究结果显示PIPAC+5-FU/L 组中位PFS 为7 个月、中位总生存期（overall survival，OS）为13 个月，PIPAC 组中位PFS 为6 个月、中位OS为17 个月。8 项研究[16-17,20,22-23,27-29]报道了接受PIPAC 治疗后CPM 患者的OS，其范围为8～27 个月（表2）。其中6 项研究从接受第1 次PIPAC 治疗开始计算，1 项研究从入组时间开始计算，1 项研究没有指定基线时间点。2 项研究由于随访时间短，未达到中位OS。1 项研究提供了1 年生存率，6 项研究可通过Kaplan-Meier 生存曲线估计1 年生存率，其范围从30%至67%不等。从报告的PFS 和OS 结果来看，PIPAC 有望延缓肿瘤进展，延长生存期，提高晚期CPM 患者的生存率。

5.5 为CRS+HIPEC 提供条件

5 项研究[17,20,23,30-31]评估了CPM 患者在PIPAC治疗后能否行CRS+HIPEC。3 项研究[20,23,30]中75例CPM 患者在接受PIPAC 治疗后无法满足CRS+HIPEC 的条件，但术中观察到大部分患者的PCI 降低。Demtröder 等[17]的研究显示17 例CPM 患者中2 例（12%）在PIPAC 治疗后接受CRS+HIPEC。Girshally 等[31]的研究显示6 例CPM 患者在PIPAC 治疗后接受CRS+HIPEC。上述研究显示，对于基线PCI 较高的患者，PIPAC 可以作为CRS+HIPEC 前的新辅助治疗，为CRS+HIPEC 提供条件。

5.6 生活质量

2 项研究[22,32]评估了CPM 患者在PIPAC 治疗后的生活质量。Tabchouri 等[22]评估了20 例CPM 患者在PIPAC 治疗后的生活质量，结果显示所有患者的生活质量相对稳定。Lurvink 等[32]收集了20 例CPM 患者在PIPAC 治疗期间的患者报告结果，结果发现CPM 患者在接受多次单纯性PIPAC 后可能出现与治疗相关的自限性症状恶化。上述研究显示在PIPAC治疗期间患者的生活质量相对稳定，并在治疗后有改善的趋势。

5.7 环境安全性

3 项研究[23,33-34]通过在PIPAC 治疗过程中采集多处样本评估了医护职业暴露风险。结果显示，所有样品中都均未检测到OX。因此，遵守相关安全指南不会增加职业暴露风险。

由于尚缺乏统一的治疗标准，现有研究存在一定局限性，如纳入的CPM 样本量小、治疗方案不统一、大多数研究未分层研究、基线时间不一致、肿瘤反应评估标准不一致等，这都可能影响对研究结果的解释。与传统HIPEC 相比，PIPAC 将药物以气溶胶的形式送入腹腔后药物在腹腔内分布更均匀、对实体肿瘤渗透性更强、组织药物浓度更高。此外，接受PIPAC 治疗的患者全身不良反应更少，肿瘤反应更好，但较高的气腹压力和较长时间CO2气腹可能诱发高碳酸血症，对围手术期患者的机体功能造成一定影响。尽管存在这些局限性，但对于CPM 患者来说，PIPAC 可以被认为是一种可行的、安全的、有效的、耐受性良好的治疗方式，对患者的生活质量没有明显负面影响。

6 结语

目前大部分研究未分层，妨碍了对并发症、肿瘤反应、生存期等结果的解释，无法与其他治疗方式进行对比。因此根据现有的研究结果，无法明确CPM患者接受PIPAC 是否具有额外益处。未来的研究应该注重标准化，鼓励研究者提供基于原发肿瘤、治疗方案及治疗模式的分层结果，进而更准确地解释结果。目前有三项针对CPM 患者的前瞻性研究正在进行中，分别采用单纯性PIPAC[35]、PIPAC 联合全身化疗（Netherlands Trial Register；NL8303）、单纯性PIPAC或联合全身化疗（Clinicaltrials.gov；NCT03868228）。

与所有的新型治疗方法一样，PIPAC 治疗尚缺乏长期结果，目前仍建议在临床试验中进行PIPAC。尽管PIPAC 已经在全球多个医疗中心被用于治疗CPM，但仍应将其视为一种新技术。目前PIPAC 的最佳治疗方案和治疗模式等尚未达成共识，仍需要大量前瞻性队列研究和随机对照试验的结果来探索验证，并深入分析这些结果以确定将PIPAC 用于CPM 患者的最佳适应证和额外益处。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。