转移性结直肠癌生存率、预后因素及预后风险预测评分的建立及验证

张弛 王新 李世霞 李利娟 张寰 滕妍 刘俊田

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，2018年全球结直肠癌发病和死亡人数分别位居所有肿瘤的第3位和第2 位[1]。远处转移是结直肠癌死亡的主要原因，有报道显示局域性结直肠癌患者5年生存率约为90%，一旦发生转移，生存率迅速下降[2]，且年龄≤50 岁发病的患者死亡率较年龄＞50 岁的患者上升13%[3]。

此外，研究显示超过一半的结直肠癌患者会发生远处转移，而且约20%的患者初诊即发生远处转移，予以免疫治疗联合化疗、放疗及靶向治疗等积极治疗，可显著提高患者的疗效，增加患者获益[4-5]。因此积极治疗对于提高晚期结直肠癌患者生存率至关重要。传统的TNM 分期是临床上指导癌症患者治疗和预测预后的主要依据，然而对于同样期别的患者，治疗效果和预后情况并不一致[6]。因此，本文选取基于美国检测、流行病和结果队列 （surveillance，epidemiology，and end results，SEER）中转移性结直肠癌患者，研究患者生存率和影响预后的风险因素，以此构建预后风险预测评分并进行内部和外部验证，以期帮助临床医生准确预测转移性结直肠癌患者生存状况，指导临床个体化治疗，提高患者生存率。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本文研究对象选取SEER 队列数据库2010年至2015年确诊的结直肠癌患者作为建模队列。此外，选择SEER 队列2016年诊断的结直肠癌患者作为预测模型的外部验证队列。排除非原发性肿瘤、非转移性肿瘤以及仅通过死亡登记和尸检诊断的患者。

1.2 方法

SEER 队列的数据提取采用SEER*Stat version 8.3.5 提取[7]。主要研究结局为总生存时间 ，其定义为从转移性结直肠癌诊断时间到各种原因出现的死亡所经历的时间。转移性结直肠癌生存率的分析采用Kaplan-Meier 以及Log-rank 检验。采用多因素Cox回归分析研究转移性结直肠癌预后因素，并基于以上风险因素构建预后风险预测列线图，对转移性结直肠癌患者6 个月、1年和3年总体生存率进行预测。此外，为进一步简化模型的临床应用，采用偏回归评分法构建转移性结直肠癌预后风险评分 （prognostic partial score，PPS）[8]。其具体构建方法为所有纳入预测模型的变量偏回归相关系数值除以其中具有统计学意义的绝对值最小的偏回归相关系数，然后将比值四舍五入至其最近的整数值或整数值+0.5 并将所有比值相加。最终将PPS 评分按照三分位数分组法分为死亡风险低危亚组、中危亚组和高危亚组。为了进一步评价预测列线图的外部适用性，采用SEER 队列2016年诊断的转移性结直肠癌患者数据对预测列线图和预后风险评分预测准确性进行验证。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。转移性结肠癌的生存分析采用Kaplan-Meier 检验，不同组间生存率差异采用Log-rank 检验。结直肠癌预后因素的分析采用Cox 回归分析，并构建预测模型。预测模型构建后采用列线图呈现。预测模型区分能力采用一致性指数 （Harrell’s concordance index，C-index）进行评价[9]。模型标定能力评价采用标准曲线进行展示，较高标定能力的预后预测模型其标准曲线应与45 度对角线接近或重叠。转移性结直肠癌预后预测列线图、标准曲线和C-统计量采用R 3.4.1 （R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria） 进行构建。预后风险评分预测生存曲线和实际生存曲线的一致性检验图采用STATA 12.0 （StataCorp，College Station，TX，US） 进行构建。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本临床特征

建模队列共纳入转移性结直肠癌患者37 092 例，其中结肠癌患者30 339 例（81.8%），直肠癌患者6 753例（18.2%），男性19 745 例（53.2%），女性17 347 例（46.8%）， 平均年龄（64.09±14.31）岁（图1A）。验证队列纳入研究对象6 470 例，平均年龄（63.56±14.20）岁（图1B）。研究对象的临床资料见表1。

表1 SEER 建模队列和验证队列转移性结直肠癌患者基本临床特征分布

表1 SEER 建模队列和验证队列转移性结直肠癌患者基本临床特征分布 （续表1）

图1 建模队列和验证队列研究对象筛选

2.2 转移性结直肠癌生存率及预后风险因素

建模队列患者中位生存时间13.00（95%CI：12.72～13.28）个月，其6 个月、1年、3年和5年总体生存率分别为64.1%、50.9%、20.2%和10.6%。转移性结肠癌和直肠癌的中位生存时间分别为12.00（95% CI：11.70～12.30）个月和17.00（95% CI：16.27～17.73）个月。

多因素Cox 回归模型结果显示较高的年龄、黑种人（与白种人相比）、较低组织学分化程度、较高肿瘤T 分期、N 分期、高癌胚抗原水平、骨转移、脑转移、肝转移和肺转移均是转移性结直肠癌患者死亡的风险因素，而女性、已婚状态、有保险、非右半结肠和原发部位手术是死亡的保护性因素（表2）。

表2 SEER 队列2010年至2015年转移性结直肠癌患者生存时间、多因素预后风险因素分析及偏回归评分的构建

表2 SEER 队列2010年至2015年转移性结直肠癌患者生存时间、多因素预后风险因素分析及偏回归评分的构建 （续表2）

2.3 预后预测模型的建立及内部和外部验证

基于上述转移性结直肠癌预后相关因素，构建预后风险预测列线图，对患者6 个月、1年和3年总体生存率进行预测（图2）。内部验证结果显示，该预测列线图区分能力C-index 为0.773（95%CI：0.766～0.780）。标准曲线结果显示转移性结直肠癌6 个月（图3 A）、1年（图3 B）和3年（图3C）预测生存率和实际生存率交互曲线均与45 度对角线接近，证明该预测模型具有较高的预测准确性。

图2 转移性结直肠癌预后风险预测列线

验证队列中预测列线图的区分能力C-index 为0.745 （95%CI：0.710～0.780）。标定能力验证结果显示，转移性结直肠癌6 个月预测标准曲线和实际生存概率交互曲线与45 度对角线接近，证明该预测模型具有较高的外部适用性（图3D）。

图3 预后风险预测列线图预测生存率的标准曲线

2.4 预后风险评分的构建和验证

基于预后预测列线图，采用偏回归评分法，对建模队列进行预后风险评分。结果显示建模队列风险评分为-23.5～32.0 分，基于三分位数法，将研究对象分为死亡低危 （PPS≤-2 分）、中危（PPS：-1.5～5.5 分）和高危亚组 （PPS≥6 分）。三组人群中位生存时间分别为31.00 （95%CI：29.98～32.02）、14.00 （95%CI：13.52～14.48）和5.00 （95%CI：4.72～5.29）个月，不同亚组之间转移性结直肠癌患者生存率差异具有统计学意义（χ2=5 395.45，P＜0.001，图4A）。验证性结果显示，该风险预测评分区分能力C-index 为0.706 （95%CI：0.699～0.713），不同亚组预测生存概率和实际生存概率曲线呈现重合状态，证明其较高的预测准确性。外部验证队列结果显示，预后风险评分C-index 为0.744（95%CI：0.709～0.779），不同亚组之间生存率差异具有统计学意义（χ2=585.98，P＜0.001），且不同亚组预测生存概率和实际生存概率曲线也呈现重合状态，证明其较高的外部适用性（图4B）。

图4 转移性结直肠癌预后预测模型预测不同死亡风险亚组的预测生存曲线和实际生存曲线

3 讨论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高位[10]，在中国结直肠癌的发病率居癌症的第3 位，病死率居第 5 位，严重威胁国民健康[11]。本研究利用美国SEER 队列中数据对转移性结直肠癌患者的生存率和预后风险因素进行分析，以此构建转移性结直肠癌预后风险预测列线图和预测评分并进行预测准确性的内部准确性和外部适用性验证，结果显示转移性结直肠癌患者预后较差，5年生存率仅为10.6%，与Siegel 等[3]研究结果一致。同时研究结果显示不同年龄、性别和种族之间转移性结直肠癌生存率存在显著性差异，男性和高年龄人群转移性结直肠癌生存率相对较低，同时黑种人生存率明显低于白种人。这可能是由于结直肠癌患者标准治疗方案接受程度差异引起。研究显示接受标准化治疗能显著提高患者生存率，而高龄人群、男性和黑种人接受标准化治疗比例相对较低[12]。同时，黑种人和白种人结直肠癌生存率的差异在一定程度上归因于不同的筛查接受程度，Lansdorp-Vogelaar 等[13]研究指出，接受不同程度的结直肠癌筛查，导致黑种人和白种人结直肠癌生存率相差约19%。

本研究结果表明，左半结肠和直肠生存率显著高于右半结肠，这与既往的研究结果一致[14]。这可能因为结肠和直肠之间，在胚胎起源、解剖学特征和分子病理学特征上存在差异，因此临床表现也不尽相同[15]。此外，左右半结肠从临床症状和发病起源方面也不尽相同。左半结肠多表现为便血和排便习惯的改变，而右边结肠多表现为隐性失血导致的缺铁性贫血。从发病的基因角度考虑，左半结肠发病与p53、NRAS、microRNA-146a 和 microRNA-147b 等相关，而 右半结肠与错配修复基因缺陷和KRAS、BRAF 和microRNA-31 的突变相关[16]。因此，未来应对左、右半结肠和直肠癌患者开展不同的筛查，或实行不同的治疗策略，以提高患者生存率。此外，本研究显示较差的临床特征如组织学分化程度较低、肿瘤T 分期较高、N 分期和高癌胚抗原水平等均是转移性结直肠癌患者死亡的风险因素，而原发部位手术是死亡的保护性因素，这与Guo 等[17]的研究结果一致，提示未来应对临床特征较差的患者加强治疗和护理，并积极推荐符合手术适应证的患者进行手术治疗，提高患者生存率。

有研究显示，同一期别的患者接受同样治疗手段，其预后情况和治疗效果并不相同，这可能是由于不同患者基本临床特征分布及预后风险不同所致[6，18]。因此，本研究构建预测模型并进行内部和外部研究，结果均证实该预测模型有较高的预测准确性及外部适用性。同时，本研究利用预测模型将患者分为不同死亡风险亚组，保持亚组内患者生存率一致而不同亚组患者生存概率存在差异的原则，进一步应用于临床治疗方案的选择。对于能从治疗中获益的患者积极开展针对性治疗，对于预后较差或不能显著从治疗中获益的患者选择性开展姑息治疗的个体化治疗方案，提高患者生存率，避免医疗资源的过度使用。

本研究存在一定程度局限性，SEER 队列数据库仅纳入初诊发生远处转移的结直肠癌患者，无法获得在随访过程中患者发生转移的信息。同时，数据库未囊括患者既往病史和具体治疗信息，可能影响结果的准确性。因此，研究结果尚需要进一步验证。本研究全面评价转移性结直肠癌患者生存率和预后因素，并基于转移性结直肠癌预后风险因素构建预后风险预测模型，对患者总体生存率进行预测，同时建立简化评分系统，将研究对象分为不同风险亚组。并以期帮助临床医生快速识别死亡高危人群，开展个体化针对治疗，节省卫生资源，提高治疗效率，具有较强的临床应用潜力。