子宫内膜非典型增生及IA期子宫内膜癌保留生育功能治疗疗效及妊娠结局的研究

邢艳 吴玉梅

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年增加，年龄＜40岁的EC 患者占3%～14%[1]，由于生育年龄的推迟，70%年轻的EC 患者有生育要求[2]。子宫内膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）作为EC的癌前病变，其发病率也呈逐渐上升趋势并有年轻化趋势。对于有生育要求的AEH 或ⅠA 期EC 患者，采用孕激素联合宫腔镜手术评估子宫内膜的方式已广泛应用于临床，也获得了比较满意的疗效，但因研究多为小样本，治疗后虽可获得一定的妊娠率及分娩率，但仍相对较低，已有研究发现，年龄[3]、肥胖及超重[4]、高胰岛素血症及宫腔黏连[5]是影响疗效及妊娠是否成功的因素，但研究结论不一致。本研究旨在通过回顾性分析AEH 及ⅠA 期EC 患者保留生育功能治疗的临床资料，进一步探讨其可行性及有效性，为临床提供更多的依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2010年1月至2020年12月首都医科大学附属北京妇产医院诊治的122 例AEH 及IA 期EC患者的临床病理资料，失访3 例，共纳入119 例，患者平均年龄为33（23～45）岁，病理诊断为AEH 或ⅠA期EC，其中AEH 组为92 例、EC 组为27 例，患者均有强烈保留生育功能的要求。

1.2 方法

1.2.1 检查及治疗 入组患者治疗前均经MRI 检查无肌层浸润及远处转移。采用药物联合宫腔镜下子宫内膜诊刮术的治疗方案，患者达完全缓解（complete remission，CR）后采用辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）或自然妊娠，ART 方式为体外受精-胚胎移植技术（in vitrofertilization embryo transfer，IVF-ET）。

1.2.2 疗效评估 治疗期间疗效评估分为：CR；部分缓解（partial remission，PR）；疾病稳定（stable disease，SD）；疾病进展（progression of disease，PD）。

1.2.3 随访 随访截至2021年4月，26 例患者出现复发，总复发率为24.3%（26/107）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布者采用x¯±s经正态性检验不符合正态分布，以中位数描述，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数和百分率描述，采用χ2检验，多因素分析采用Logistic 回归模型。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

119 例患者中合并高血压为15 例（12.6%），糖尿病为12 例（10.1%），多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）为5 例（4.2%），在治疗中出现药物性肝损害患者为7 例（5.9%），治疗后发生宫腔黏连2例（1.7%）。

2.2 AEH 及EC 患者保留生育功能治疗的疗效评价

119 例患者中，107 例患者（89.9%）获得CR。其中AEH 组93.5%（86/92）患者达CR，6.5%（6/92）达SD；EC 组77.8%（21/27）患者达CR，22.2%（6/27）疗效欠佳（包括1 例PR、4 例SD、1 例PD）。AEH 组患者的CR 率显著高于EC 组（P=0.017），AEH 组可获得更高的客观缓解率。119 例患者中1 例PR 及10 例SD 患者均选择全子宫切除术。1 例ⅠA 期EC患者在治疗13 个月后影像学检查发现左卵巢包块，行宫腔镜下诊刮+腹腔镜下左卵巢囊肿剥除术，术后病理提示子宫内膜及左卵巢肿物均为中低分化癌，定义为PD。

2.3 AEH 及EC 患者保留生育功能治疗后的妊娠相关情况

2.3.1 妊娠及分娩结局 AEH 及EC 患者达CR 后，有生育要求者为64 例，其中AEH 45 例、EC 19 例。39.1%（25/64）成功妊娠，31.3%（20/64）分娩。1 例仍在妊娠中，1 例二胎妊娠中。10.9%（7/64）患者流产，其中孕早期自然流产5 例、孕中期流产2 例（1 例孕15 周车祸外伤后流产、1 例孕18 周因宫颈机能不全流产）。20 例成功分娩的患者中，60%（12/20）自然分娩，40%（8/20）为剖宫产。在产时并发症方面，10%（2/20）患者出现胎盘黏连，5%（1/20）出现产后出血。

2.3.2 妊娠方式 64 例有生育要求患者达CR 后，23 例选取ART，其中AEH 患者占73.9%（17/23）、EC 患者占26.1%（6/23）。41 例自然受孕患者，AEH占68.3%（28/41）、EC 占31.7%（13/41）。ART 妊娠成功率为60.9%（14/23），自然妊娠成功率为26.8%（11/41），ART 与自然受孕相比可获得更高的妊娠成功率，差异具有统计学意义（P=0.007）。14 例选择ART 后成功妊娠患者，分娩率为100%（14/14），其中50%（7/14）自然分娩、50%（7/14）剖宫产；11 例选择自然妊娠后成功妊娠患者，分娩率为54.4%（6/11），83.3%（5/6）自然分娩，16.7%（1/6）剖宫产，ART 与自然受孕相比可获得更高的分娩率，差异具有统计学意义（P=0.009）。ART 患者成功受孕至末次行宫腔镜手术时间为（13.36±17.59）个月，自然妊娠为（18.91±17.39）个月，ART 的受孕时间较自然妊娠缩短5 个月，但差异无统计学意义（P=0.284）。

2.3.3 影响妊娠的相关因素分析 采用Logistic 回归模型评估年龄、病理类型、合并症（高血压、糖尿病、PCOS）、体质量指数（body mass index，BMI）、宫腔黏连、受孕方式、治疗时间对AEH 或EC 患者达CR 后妊娠成功与否的影响，该模型具有统计学意义（χ2=25.462，P=0.003）。上述7 个可能的相关因素中，选择的受孕方式是影响妊娠成功与否的因素，差异具有统计学意义（P=0.013，表1）。选择ART 患者的成功受孕率是选择自然受孕方式的5.237 倍。

表1 AEH 及EC 患者达CR 后是否成功妊娠的影响因素

2.4 AEH 及EC 保留生育功能治疗后的复发情况

86 例达CR 的AEH 患者中20 例复发，复发率为23.3%（20/86），其中轻度非典型增生者占15%（3/20）、中度非典型增生占25%（5/20）、重度非典型增生占40%（8/20）、未明确者占20%(4/20)。21 例达CR 的EC 患者中6 例复发，复发率为28.6%（6/21）。AEH 及EC 患者经保留生育功能治疗后，中位复发时间为34（9～96）个月，5年无复发率为78.5%（23/107）。

进一步探讨妊娠成功与否对复发的影响发现，26例复发的AEH 及EC 患者中，3 例成功妊娠（11.5%），未成功妊娠23 例（88.5%）。81 例未复发AEH 及EC的患者中，22 例成功妊娠（27.2%），未成功妊娠59 例（72.8%）。是否成功妊娠与复发无相关性（P=0.101）。

3 讨论

ⅠA 期EC 手术后5年无病生存期（disease-free survival，DFS）为97%，5年总生存期（overall survival，OS）为99%[6]，虽然预后较好，却失去了生育能力。对于ⅠA 期EC 及AEH 患者保留生育功能治疗，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）联合欧洲放射肿瘤学会（EATRO）及欧洲病理学会（ESP）发布的EC 患者管理指南均有推荐，是一种疗效好、安全性高的治疗。本研究中，疾病CR 率达89.9%（107/119），与文献报道一致[7]。但EC组的CR 率比AEH 组明显降低，且治疗过程中1 例患者PD。Giampaolino 等[8]研究也发现，7.1%EC 患者在治疗中出现PD，因此严格筛选患者尤为重要。仅通过疾病分期及分化程度定义恶性肿瘤的侵袭性及预后已远远不够，已有研究发现，雌孕激素受体可作为一种预测孕激素治疗敏感性的标志物，孕酮受体B敏感性更高，而错配修复蛋白、Dusp6、GRP78 和PTEN 的预测作用仍需进一步研究证实[9]。另外，通过癌症基因图谱（cancer genome atlas，TCGA）分型辅助筛选早期EC 保留生育功能治疗的患者将成为研究的新方向，甚至可扩展治疗的适应症。

本研究发现，1 例EC 患者在保留生育功能治疗过程中出现卵巢转移。韩国妇科肿瘤学会的一项大型多中心分析发现，在年轻的EC 女性中有4.5% 同时合并卵巢癌，二者肿瘤同源，未生育是其独立危险因素[10]。因此，保留生育功能治疗前及治疗中应充分进行影像学评估。

AEH 及EC 患者经保留生育功能治疗后，可获得良好的妊娠率及分娩率。Yang 等[11]对120 例AEH及40 例EC 患者研究发现，60 例有生育要求的患者中，45% 成功妊娠，25% 成功分娩，6.7% 患者成功再次妊娠。本研究中妊娠率为39.1%（25/64），分娩率为31.3%（20/64），再次说明保留生育功能治疗后可获得良好的妊娠结局。疾病达CR 后，建议积极试孕，尽快完成生育。本研究中，采用ART 妊娠成功率达60.9%（14/23），自然妊娠仅为26.8%（11/41）。进一步分析影响妊娠成功的因素，发现受孕方式是影响成功妊娠的独立因素，其妊娠成功率是自然受孕的5.237 倍。一项入组95 例AEH 及EC 患者的研究显示，有生育要求的为83 例，ART 妊娠成功率为73.5%（24/34），自然妊娠为42.9%（21/49），选择ART 是妊娠成功的关键（P=0.006）[12]。ART 失败的患者中，子宫内膜变薄是关键因素，其发生率为1.5～9.1%[13]，当子宫内膜厚度＜6 mm 时，胚胎移植失败率为100%。因本研究为回顾性，获取排卵期子宫内膜厚度信息困难，故未纳入影响妊娠相关因素分析，未来仍需进一步进行临床研究，为ART 治疗提供依据。

疾病复发是AEH 及EC 患者保留生育功能治疗的最大风险，Garzon 等[14]研究认为，疾病复发率约30.7%，高于本研究的总复发率24.3%（26/107），可能与本研究部分入组病例随访时间较短有关。左炔诺孕酮宫内释放系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）的维持治疗及成功的分娩均可降低疾病复发的概率[15]。因此，对于未婚或短期无生育要求的患者，宫内放置LNG-IUS 是一种有效降低复发的手段。

综上所述，本研究通过回顾性分析AEH 及IA期EC 患者保留生育功能治疗的临床资料发现，该治疗疗效确切，可获得较高的妊娠率及分娩率，但对于入组患者的筛选、如何提高治疗后妊娠及分娩成功率、影响妊娠成功的因素等问题，仍需更多的大样本、前瞻性研究来进一步证实。