数学模型对脑肿瘤进展与转归预测作用研究进展*

赵炳昊 王雅宁 周李周 代从新 王裕 综述 马文斌 审校

数学模型在肿瘤中的应用并不久远［1-3］，20世纪70年代Greenspan等［4］认为早期肿瘤的生长规律被描述为偏微分方程组的自由边界问题，肿瘤的生长演变可以通过微分方程进行预测。Friedman等［5］和Cui等［6］开创性地通过数学方法研究无中央坏死肿瘤的第一边界的问题。Byrne等［7］在默认肿瘤为球形且有坏死核的条件下，提出了营养物作用下的肿瘤生长模型。这些早期的数学模型多着力于泛癌种，意在归纳多肿瘤共同的特征。胶质瘤是最为常见的原发性脑恶性肿瘤，年发病率约5/10万，其中恶性程度最高的是胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM），在使用最大范围手术全切加6 个周期替莫唑胺辅助放化疗的标准治疗方案后，中位生存期为16～19 个月，平均5年生存率不足5%［8-10］。数学模型在脑胶质瘤研究中非常重要，可以帮助我们了解肿瘤的复杂生物学过程。当前数学模型较多，来源于实验探究的模型主要可以分为与胶质瘤增殖和侵袭相关的模型和与胶质瘤治疗和预后相关的模型［11-12］。本文将从这两个方面进行论述。

1 胶质瘤的侵袭和增殖模型

许多数学模型从时间和空间多维度来描述胶质瘤的增殖和侵袭，因此研究者可以在胶质瘤早期对其演变进行预测。使用最广泛的肿瘤生长预测模型是单物种的反应-扩散模型，但是该模型较为简单，无法完全适应复杂、多变的肿瘤生物学过程，因此开发针对各癌肿更为精确的生物模型成为一种趋势［13-15］。Swanson等［16-17］设计一个三维数学模型对胶质瘤的增殖和侵袭的时间-空间特性进行描述，该模型尽可能地在体外模拟GBM的增殖情况并且在1 mm3分辨率的环境下正确描绘了大脑的解剖结构，与MRI的数据进行比对也验证了该模型的高度拟合性。Kansal等［18］利用细胞自动机算法创建第一个有关实体肿瘤的3D模型，该模型通过肿瘤细胞的微观参数对个体的表观遗传特征进行预测和描述。基于个体的模型也可以诱发早期胶质母细胞的生长，让研究者们对胶母细胞的广泛侵袭性有了进一步了解，可见肿瘤细胞的生长和侵袭往往是相伴出现、互相促进的。Buzug等［19］在细胞水平上研究小胶质细胞对胶质瘤进展的影响，其借助偏微分方程创造了脑肿瘤的生长模型，并且该模型和体外实验的结果大致相符［20］。

胶质瘤呈典型的侵袭性生长，脑肿瘤的生长模型由Tracqui等［21］首创，随后Woodward等［22］和Burgess等［23］相继完善了其他类似的脑肿瘤生长模型，其认为脑肿瘤的生长是一个由慢逐渐加快的过程，初期时肿瘤生长缓慢，细胞之间异质性小，形态稳定，但若不加以控制，肿瘤突破“瓶颈期”后则会飞速生长，增加外界抗肿瘤的难度［24］。Swanson 等［25］在基于前人的工作基础之上，用脑网络图模拟了大脑的真实三维情况，如展示神经纤维是如何迁移进入大脑的灰质和白质以及将患者的实测数据和CT平扫数据进行对比验证模型的准确性。Wurzel 等［26］另辟蹊径开发了一套细胞水平的自动模型（细胞自动机模型），从而模拟脑肿瘤细胞的侵袭、增殖和演变，让研究者从微观方面对脑肿瘤的侵袭有了更深的认识。Kim等［27］设计了一个数学模型来评估胶质母细胞瘤的进展，该模型着力于miR-451/MAPK糖代谢通路以及下游miR-451的表达量，并且充分平衡了肿瘤侵袭和生长的相关参数，证实肿瘤细胞的生长与侵袭主要受到微环境中糖含量的影响，上调miR-451表达或者下调CAB39/MAPK 通路上的分子均可以抑制肿瘤细胞生长和侵袭，因此miR-451可能是一个干预肿瘤生长的潜在药物治疗靶点［28］。上述的一些模型帮助我们进一步理解了胶质瘤细胞的侵袭和生长方式，使得研究者们可以在体内/体外环境中准确、高效地推断出肿瘤细胞的生存曲线，同时也为干扰肿瘤细胞生长提供了潜在干预时机与靶点［29］。

2 胶质瘤的治疗及预后模型

胶质瘤的治疗方案较为多元化，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和物理治疗（电场疗法）等［30-34］。Tracqui等［21］开创了第一个预测化疗药物对胶质瘤患者疗效的数学模型，其根据1例正在接受化疗的间变性星形细胞瘤患者的全套临床数据建立了一个反映药物扩散能力的空间齐次方程，与CT得到的临床数据相契合。但是该模型也存在一定问题，人脑并非完全一致的整体，各部位存在异质性，因此仅用齐次方程很难将脑各部分结构的药物反应性描述清楚。Swanson等［17］改良了预测胶质瘤化疗疗效的数学模型，考虑到大脑各个结构的异质性，并对特定结构做出独立的预测模型。该模型发现因皮质有足够的药物汇聚浓度，因此大脑皮质的肿瘤对化疗反应性好；因为血脑屏障的存在，髓质相对药物浓度低，因此化疗药物的作用较差，此模型考虑了大脑异质性的问题，也基于人脑真实的解剖结构进行模拟，可帮助我们对肿瘤的化疗进一步理解。目前有多项对肿瘤手术切除的数学模型进行研究，其中最为经典的是Woodward等［22］基于Tracqui的反应扩散方程与同一位脑肿瘤患者的CT影像资料对模型进行了更新。其着重关注脑肿瘤的微环境，并对肿瘤的复发情况进行模拟。Eikenberry等［35］考虑到脑组织的异质性，并对Woodward的模型进行改良。事实上多种有关脑肿瘤手术切除的模型均可反映手术切除后的肿瘤侵袭与生长，这些模型在预测胶质瘤术后复发方面同样具有高度一致性。

系统性的免疫治疗正逐渐运用于包括脑肿瘤在内的多种肿瘤，但因为肿瘤微环境中免疫细胞的数目偏少以及免疫抑制因子的存在，故免疫治疗对胶质瘤的效果欠佳。Chakrabarty 等［36］探究免疫治疗药物在脑肿瘤中的药代动力学，并用Galekin 有限元方法寻找到一个中值从而平衡了免疫治疗的效果和药物相关副作用。Bandara等［37］主要研究了细胞毒药物紫杉醇如何高效地通过血脑屏障，并创建了相关数学模型。放疗剂量一直是脑肿瘤放疗关键问题之一，Kirkby 等［38］对多种放疗剂量进行对比，进而运用数学模型对每种剂量的患者预后情况进行预测，所有预测数据基本与临床相符。Schmitz等［39］开发了一项细胞自动模型，通过单克隆肿瘤细胞对治疗的敏感性和抵抗性进一步区分肿瘤的异质性，该模型对有治疗抵抗的双系细胞和有治疗敏感的多系细胞进行汇总并描绘出各自的生存曲线。血脑屏障的存在是影响药物对脑肿瘤疗效的重要因素，Blakeley 等［40］对比药物在脑肿瘤组织和正常脑组织中通过循环系统的渗入值，从而对血脑屏障和其间隙进行评估，通过数学运算的方法模拟出靶向药物传递和治疗的最佳模型。因脑肿瘤微环境中有多种免疫细胞和免疫成分，Kronik 等［41］和Mukherjee 等［42］纳入了细胞毒性T 细胞（cytotoxic T lymphocyte cells，CTL）、肿瘤细胞、主要组织相容性复合物Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）和MHC-Ⅱ以及TGF-β、IFN-γ等细胞因子，通过计算机建模模拟出肿瘤的虚拟微环境，该数学模型揭示新的大剂量免疫治疗或者设法激活肿瘤周围免疫细胞浸润均可有效地对抗胶质母细胞瘤。胶母细胞瘤对免疫治疗的抵抗与其微环境和周围免疫细胞的浸润有关，对其免疫微环境进行干预，同时增加微环境中CTL、TGF-β、IFN-γ等浸润或许可以帮助解除胶质瘤的免疫抑制状态［43］。Labussière 等［44］对胶质瘤TERT 突变的预后作用进行分析，其发现有TERT突变的胶质瘤人群整体预后较差，通过对胶质瘤常见分子病理标志物进行组合发现TERT 突变/IDH 突变的患者具有最好的预后，TERT 野生型/IDH 突变的患者位列其次，TERT 突变/IDH 野生型预后最差。随后有研究［45］通过类似的队列验证其结论。Brat 等［11］及Suzuki 等［46］讨论了IDH突变和1p19q 联合缺失这两种分子表型在胶质瘤预后预测中的作用，其证实有IDH突变及1p19q共缺失的患者有更大的生存获益，这种获益比单独的IDH野生型要明显较多。Eckel-Passow 等［13］对TERT、IDH突变还有1p19q共缺失等3种分子表型进行汇总，对本中心的数据及TCGA 的数据进行分析，得出IDH/TERT突变+1p19q联合缺失患者的预后和IDH/TERT突变及IDH 的突变类似，其之间差异无统计学意义。提示在胶质瘤的几种分子中，IDH的突变可能扮演更重要的角色［47］。

3 总结与展望

转化医学作为医学的前沿领域，对医学以及多学科交叉的发展和进步起着关键的支撑和桥梁作用，随着信息技术的发展，医学和前沿科技有更多交叉。本文回顾了脑肿瘤进展和转归中数学模型的大致应用，希望可以强化脑肿瘤学研究者以及临床工作者对这一概念的认识，并且知晓数学模型在肿瘤学中有着越来越广泛的应用。事实上不同脑组织部位的肿瘤有很大的异质性，对其生长情况进行模拟可以帮助我们掌握其生长曲线，并且对整个周期的特定时域进行干预破坏肿瘤细胞的侵袭和生长，为进一步的治疗提供机遇；同样对脑肿瘤患者预后的模拟可以估算不同治疗方式的价值和患者真实的临床获益，经过比对权衡，选择效价比最高的治疗方式辅以临床决策，进而为患者带来更多生存获益。目前的数学模型仍在初始阶段，考虑到肿瘤间的异质性，尚未有能够概括大部分部位肿瘤的模型；另外如何纳入更多有关临床以及分子病理学、影像组学的相关参数，使模型更为准确，更加贴合真实数据需要研究者进一步探寻；除此以外复杂的数学公式往往不利于临床医生学习和理解，因此在今后的数学模型预测中也要注意细化癌种、精简模型。

总之，数学模型在肿瘤中的应用使研究者对肿瘤的生物学过程有了更加直观的认识，而构建学科交叉的转化医学模型也可以使基础研究成果更多地向临床应用转化，造福更多的患者。