分子靶向药物在肝细胞癌治疗中的临床研究进展*

李树伟 王恺 侯世科 综述 聂佳欢 审校

肝癌是全球第六大常见的恶性肿瘤，也是第四大肿瘤相关死亡原因，而肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占90%，且80%以上的HCC发生在肝炎和肝硬化患者中［1］。手术切除、肝脏移植或射频消融治疗后预后较好，但仅20%的患者可接受上述治疗。对于晚期HCC患者，无法进行根治性治疗，其生存率也较低［2-3］。

近年来，随着对HCC研究的深入，分子靶向药物治疗已成为研究热点，该药物可针对已经明确的HCC致癌位点，通过特异性地靶向结合致癌位点而发挥抗癌作用，且分子靶向药物具有特异性好、疗效显著、靶向性、不易耐药等优点［4］。目前，抗HCC的靶向药物主要分为一线药物与二线药物，其中一线药物主要包括索拉非尼、仑伐替尼，二线药物主要包括瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫芦单抗等［5］。本文对此类分子靶向药物在HCC治疗中的临床研究进展进行综述。

1 肝细胞癌的一线分子靶向治疗药物

1.1 索拉非尼

索拉非尼是2017年之前唯一被批准用于HCC患者系统治疗的药物，属于酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生长因子受体和Raf家族激酶的活性，并可将晚期HCC患者的平均总生存期延长2.8个月［6］。研究显示，索拉非尼对HCC患者具有一定疗效，其中对于中性粒细胞与淋巴细胞比值较低、丙型肝炎病毒阳性、肿瘤局限于肝脏的HCC患者疗效更好［7］。索拉非尼目前主要用于局部治疗后仍进展且肝功能Child-Pugh分级为A级或巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）为B期或C期的HCC患者，研究显示索拉非尼治疗Child-Pugh A级HCC患者的中位总生存期为13.6个月［8］，B级HCC患者的中位总生存期为15～20个月［9］。

因索拉非尼可提高HCC患者的生存率和延缓肿瘤进展时间，研究者开展了索拉非尼辅助或联合载药微球经动脉化疗栓塞治疗（transarterial chemoembolization with doxorubicin-eluting beads，DEB-TACE）的研究。Lencioni等［10］探讨DEB-TACE联合索拉非尼治疗中期HCC患者的有效性和安全性，结果显示，两组的中位总生存期无明显差异（分别为169天、166天）。然而索拉非尼联合化疗栓塞的肿瘤进展时间低于安慰剂联合化疗栓塞患者（分别为95天、224天），表明索拉非尼联合DEB-TACE 在技术上是可行的，但与单独使用DEBTACE相比，联合应用并不能延缓肿瘤进展时间。Meyer等［11］研究同样显示，TACE联合索拉非尼治疗组的无进展生存期与对照组相比无显著性差异（分别为238天、235天），表明TACE联合索拉非尼并不能明显改善HCC患者的无进展生存期。Bruix等［12］评估索拉非尼在肝细胞癌局部消融（214例）或手术切除（900例）后作为辅助治疗的有效性和安全性，结果显示，安慰剂组与索拉非尼组之间的无复发生存时间无显著性差异（分别为33.7个月、33.3个月），表明索拉非尼不是HCC手术切除或消融后辅助治疗的有效治疗方法。索拉非尼治疗的不良反应包括掌跖红肿综合征、体重减轻、腹泻、低磷血症等，其中掌跖红肿综合征最常见。

为了减轻不良反应，Naganuma等［13］评估了口服营养剂（含L-精氨酸、L-谷氨酰胺、β-羟基-β-甲基丁酸）对索拉非尼治疗HCC诱发掌跖红肿综合征的预防作用，结果显示，掌跖红肿综合征的发生率在治疗组中显著低于对照组（分别为32%、60%），表明预防性口服营养剂可有效预防索拉非尼治疗HCC患者诱发的不良反应。

1.2 仑伐替尼

仑伐替尼也是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGF、成纤维细胞生长因子受体1～4、血小板衍生生长因子受体RET和KIT的活性［14］。

临床研究中，Ikeda 等［15］将仑伐替尼治疗无法手术切除或局部治疗的晚期HCC 患者，结果显示其总体生存期、肿瘤进展时间、客观反应率及疾病控制率分别为18.7个月、7.4个月、37%、78%。同时，其不良反应包括高血压、蛋白尿、食欲下降、掌跖红肿综合征等，表明仑伐替尼对HCC患者具有疗效，且其毒性作用可接受。Kudo 等［16］通过纳入1 492 例临床晚期HCC患者，比较索拉非尼与仑伐替尼的疗效，结果显示，索拉非尼组与仑伐替尼组的中位生存时间无显著性差异（分别为12.3个月、13.6个月）。而在无进展生存期、进展时间及客观反应率方面，索拉非尼组（分别为3.7 个月、3.7 个月、9.2%）显著低于仑伐替尼组（分别为7.4 个月、8.9 个月、24.1%），表明仑伐替尼对晚期HCC患者的疗效不低于索拉非尼。而进一步针对中国人群的亚组分析显示，索拉非尼组与仑伐替尼组的中位生存时间无显著性差异（10.2 个月、15.0个月），但仑伐替尼组的疾病进展时间（9.2个月）及客观反应率（43.8%）均显著高于索拉非尼组（分别为3.6 个月、13.2%）。因此，仑伐替尼成为索拉非尼的替代治疗方法，并于2018年被FDA 批准为晚期HCC的一线治疗药物。

仑伐替尼能促进可产生干扰素-γ的CD8+T细胞以及记忆T 细胞的聚集，因此可能与抗PD-1 治疗具有协同作用。Kato等［17］探讨了仑伐替尼联合抗PD-1 抗体对肿瘤的抑制作用，结果显示，单用仑伐替尼组可显著降低肿瘤相关巨噬细胞并促进CD8+T 细胞分泌干扰素-γ，而联合治疗组可进一步显著提高CD8+T 细胞的数量及干扰素-γ 的分泌，表明仑伐替尼具有免疫调节活性，而联合抗PD-1抗体可进一步增强仑伐替尼的抗肿瘤活性。

2 肝细胞癌的二线分子靶向治疗药物

2.1 瑞戈非尼

瑞戈非尼属于小分子多靶点抑制剂，可通过抑制肿瘤细胞生长、肿瘤血管生成以及改变肿瘤微环境抑制肿瘤的生长，最早用于结直肠癌及胃肠道间质瘤的治疗。

Bruix 等［18］评估了瑞戈拉非尼对843 例索拉非尼治疗期间进展的HCC 患者的有效性和安全性，结果显示，瑞戈非尼改善了患者的总生存率，其中位生存期、无进展生存期（分别为10.6个月、3.1个月）均显著长于安慰剂组（分别为7.8个月、1.5个月）。不良反应方面，瑞戈非尼组与安慰剂组的发生率分别为100%、93%，主要包括高血压（15%vs.5%）、掌跖红肿综合征（13%vs.1%）、疲劳（9%vs.5%）、腹泻（3%vs.0），表明瑞戈非尼可显著改善索拉非尼治疗期间进展的HCC患者的生存期，不良反应尚可接受。因此，2017版NCCN 指南推荐将瑞格拉非尼作为二线药物治疗索拉非尼治疗后仍进展的肝癌患者。

Finn 等［19］进一步研究了索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗HCC患者的疗效与安全性，结果显示，序贯治疗组从开始索拉非尼治疗至死亡的中位时间为26.0个月，显著长于对照组（中位时间为19.2个月），而治疗3年后序贯治疗组的生存率也高于对照组（31%vs.20%）。而在序贯组，根据索拉非尼的治疗剂量进行亚组分析（分为800 mg/d 组、＜800 mg/d 组）的结果显示，两组总生存率的风险比无明显差异（分别为0.67、0.68），出现3、4、5 级不良反应患者的发生率分别为52%、11%、15%与60%、10%、12%，表明序贯治疗可延长HCC 患者的生存期，且与索拉非尼的前期治疗剂量无关。Teufel 等［20］进一步研究了瑞戈非尼作为二线药物治疗HCC 患者后的肿瘤和血浆样本，以确定与瑞格拉非尼治疗相关的蛋白质、miRNA、基因等生物标记物。结果显示，HCC 患者总体生存时间的延长与血浆中5 种蛋白质（CC 趋化因子配体3、胱抑素B、氧化低密度脂蛋白受体1、血管生成素1、转化生长因子β1）浓度的降低显著相关，而血浆中c-MET及甲胎蛋白的浓度与预后不良相关，但与瑞戈非尼的治疗无关。另外，血浆中有9 种miRNA（MIR645、MIR122、MIR200A、MIR107、MIR30A、MIR15B、MIR320、MIR374B、MIR 125B）的浓度与瑞戈非尼治疗后的总体生存时间显著相关。肿瘤样本的基因测序分析显示，27种癌基因中有49种突变的形式，在对瑞戈非尼具有治疗反应的患者中检测到VEGFA 扩增，而在HCC 进一步进展的患者中检测到CTNNB1突变，表明血浆中蛋白质、miRNA或基因的检测可能有助于筛选出对瑞戈非尼敏感的HCC患者。

2.2 卡博替尼

卡博替尼也是多靶点抑制剂，可抑制VEGFR2、MET 与RET 等，其中靶向MET 被认为可以克服肝细胞癌对索拉非尼的耐药性。研究显示，卡博替尼具有抑制内皮细胞、抗血管生成、促凋亡等作用，同时可抑制HCC 细胞的侵袭与迁移［21］，早期用于晚期肾细胞癌或进展性髓样甲状腺癌的二线治疗［22］。卡博替尼达到最大血浆浓度的平均时间为3～5 h，血浆中的平均半衰期为120 h。

临床研究中，Abou-Alfa等［23］纳入707名在进行索拉非尼系统治疗后仍发生进展的HCC患者，分别使用卡博替尼或安慰剂进行治疗，结果显示卡博替尼组的中位总生存期、中位无进展生存期、客观反应率方面均显著高于对照组（分别为10.2vs.8.0个月、5.2vs.1.9个月、4%vs.＜1%），而不良反应方面，卡博替尼组高于对照组（68%vs.36%），表明在先前接受治疗的晚期HCC患者中，卡博替尼治疗后的不良反应发生率会升高，但同时可明显改善患者的总生存期与无进展生存期。而卡博替尼的剂量研究显示，卡博替尼在60 mg剂量下的总生存期和无进展生存期显示出最大的益处，而更高的剂量会增加不良反应的发生［24］。

虽然卡博替尼对HCC 患者具有一定的疗效，但其相关不良反应的发生率高，且分析显示每片卡博替尼只有低于50 美元才能具有成本效益。因此，目前卡博替尼并不是一种经济有效的治疗选择［25］。

2.3 雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种完全人源性单克隆抗体（免疫球蛋白G1）及VEGF 受体-2 拮抗剂，通过与VEGFR2 结合来抑制血管生成，目前已进入临床HCC 治疗试验，而雷莫芦单抗的最大耐受剂量范围是每3周6～20 mg/kg。Zhu 等［26］在其临床研究中纳入565 名晚期HCC患者，分别进行雷莫芦单抗或安慰剂治疗，结果显示雷莫芦单抗治疗组的肿瘤进展时间、无进展生存期及客观反应率均显著高于安慰剂组（分别为3.5vs.2.6 个月、2.8vs.2.1 个月、7%vs.＜1%），而两组的总生存期并无显著性差异（9.2vs.7.6 个月），即该临床试验结果为阴性。但进一步的亚组分析显示，在甲胎蛋白≥400ng/mL 的晚期HCC 患者中，雷莫芦单抗治疗组的总生存期显著高于安慰剂组（7.8 vs.4.2个月）；而在甲胎蛋白＜400ng/mL的晚期HCC患者中，雷莫芦单抗组与安慰剂组的总生存期无显著性差异。

进一步研究显示，雷莫芦单抗对于65 岁以下的患者、白种人和亚洲患者、男性、伴肝外转移、无乙肝或丙型肝炎的患者的疗效更好，此外，对Child-Pugh评分为B 级或C 级的患者、先前接受局部治疗的患者、因疾病进展而停止使用索拉非尼的患者及无微血管侵犯的患者均具有显著的治疗效果［27］。

3 结语

HCC 是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，每年新发病例超过75万例，而晚期HCC患者的预后较差，自2007年引入索拉非尼作为第一种小分子靶向药物以来，晚期HCC 的系统治疗在过去10年中发生了巨大的变化［28］。随着分子靶向治疗药物的不断开发和研究，部分药物已经被证明可以改善HCC患者的预后，并有望用于晚期HC的临床治疗。

临床研究表明，仑伐替尼可作为一线药物替代索拉非尼治疗晚期HCC，而对于索拉非尼治疗后产生耐药、进展或不耐受的晚期HCC患者，可选择瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等二线药物进行治疗。此外，对于晚期HCC患者，上述新药既可单独使用，也可与其他药物或治疗方法联合使用，进一步提高晚期HCC患者的预后。而其他预测因子或生物标志物，包括肿瘤抑制靶点或通路、肿瘤突变基因等，仍有待进一步研究，以便对不同的HCC患者选择特定的敏感药物进行个体化治疗［29］。总之，目前上述分子靶向药物对晚期HCC患者具有一定的临床疗效与安全性，但同时应避免治疗过程中可能出现的其他不良反应。