弥漫大B细胞淋巴瘤合并自身免疫性溶血性贫血的临床特点分析*

何合胜 姚军萍 靳小可 刘善浩 杨玉琼 徐又海 苏贵平 黄东平

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是由于体内产生红细胞自身抗体引起的一种溶血性疾病，发病因素分原发性和继发性，其中继发性因素包括淋巴增殖性疾病、自身免疫性疾病、感染及药物等［1］。引起AIHA 的淋巴增殖性疾病一般多见于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL），约4.3%CLL 患者在发病过程中会出现AIHA［2］，弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large Bcell lymphoma，DLBCL）合并AIHA 多为个案报道，国内外文献鲜有系列病例报道［3-4］。本研究回顾性分析6 例DLBCL 合并AIHA 患者的临床资料、实验室检查特征、治疗过程及预后。

1 临床资料

1.1 病例资料

回顾性分析2012年1月至2018年12月就诊于皖南医学院第一附属医院DLBCL 合并AIHA 患者6例，占同期DLBCL 患者的比例为0.84%；6 例患者中男性2 例，女性4 例；中位发病年龄60（49～73）岁。初发DLBCL 4 例，边缘区淋巴瘤转化为DLBCL 1 例，DLBCL 复发1 例；Ann Arbor 分期：Ⅲ期4 例，Ⅳ期2例；IPI评分3分4例，4分1例，5分1例；AIHA发生于DLBCL 之前2 例，AIHA 与DLBCL 同时发生2 例，AIHA发生于淋巴瘤确诊之后2例。患者的临床资料见表1。

表1 DLBCL合并AIHA的6例患者临床资料

1.2 方法

1.2.1 诊断及疗效判断标准 DLBCL 诊断以组织的病理学检查联合免疫组织化学法检测确定，诊断标准以2016年世界卫生组织（WHO）分类为准。评价疗效依据2014年非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）Lugano 为准，包括体格检查、淋巴结、骨髓学、CT 或PET-CT 评估，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。AIHA 的诊断依据第三版张之南《血液病诊断及疗效标准》。总生存时间（overall survival，OS）指淋巴瘤确诊之日起至患者死亡或最后随访时间，最后随访日期截至2019年8月。

1.2.2 观察指标 患者的性别、年龄、血常规及网织红细胞、Coombs 试验、血清乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、总胆红素、直接胆红素、贫血检查、骨髓细胞形态学及骨髓活检、CT 或PET-CT 检查、治疗方案、生存期和转归。患者的实验室检查指标见表1。

2 结果

2.1 实验室检查特征

6例患者确诊为AIHA 时Coombs 试验均阳性，血红蛋白均位数69.5（55～85）g/L，网织红细胞比例中位数6.65%（1.2%～14.7%），总胆红素中位数为22.28（6.53～58.75）μmoL/L，直接胆红素中位数为7.26（1.32～15.91）μmoL/L，LDH 中位数为355（250～975）U/L。6例患者中5例行骨髓学检查，4例骨髓增生活跃，1例骨髓增生减低。

2.2 治疗方案及转归

患者1、患者5分别于DLBCL淋巴瘤确诊前36个月及5个月明确为AIHA，先予以强的松治疗，在明确DLBCL后均予以化疗，患者1在化疗结束后血象达到PR 后停止激素治疗，目前生存。患者5 经过激素及切脾治疗，在确诊为DLBCL前AIHA处于CR状态，确诊DLBCL 后因患者不同意使用利妥昔单抗，DLBCL疗效达PR后进展，同时AIHA也由CR状态再次出现溶血发作。因淋巴瘤进展放弃治疗后死亡，OS 为21个月。

患者3、患者6为DLBCL与AIHA同时发生，仅给予DLBCL 化疗且化疗结束后无后续的激素治疗，患者3的DLBCL及AIHA目前都处于CR，患者6血象达到PR，淋巴瘤化疗2 疗程后仍进展，放弃治疗后死亡，OS为6个月。

患者2 在DLBCL 后6 个月发生AIHA，此时淋巴瘤已达CR，针对AIHA 予以强的松治疗后达CR。因治疗中出现感染、溶血再次发作，予以激素、丙球及利妥昔单抗治疗后达PR，其后激素逐渐减少至停用。目前，患者生存。患者4 为复发DLBCL，复发时血象正常，5 个月后出现轻度贫血，11 个月后因贫血突然加重经Coombs试验等检查确诊为AIHA，立即予以甲强龙治疗。因患者为复发性DLBCL，经过多疗程二线化疗后仍处于进展，溶血也未有效控制，因淋巴瘤及溶血进展而死亡，OS为13个月。

3 讨论

DLBCL为最常见的一种NHL，AIHA是一种以产生抗自身红细胞抗体而导致红细胞破坏过多贫血的自身免疫性疾病。依据发病原因AIHA 分为原发性及继发性，继发性AIHA 常见于自身免疫性疾病、淋巴瘤、感染和药物等。而淋巴瘤类型多为CLL，很少见于DLBCL。

一项单中心报道60 例AIHA 患者，发现在AIHA诊断时及之前有48%患者存在继发因素、在其后约8%患者被查出继发病因。继发因素中54%为淋巴瘤及淋巴增殖性疾病，27%为自身免疫性疾病［5］。另一项107例AIHA患者，中位随访27个月后，18%患者存在淋巴瘤［6］。在相关报道及研究中，由于AIHA 诊断时一般不进行淋巴瘤方面的筛查，AIHA 确诊时淋巴瘤的发生率实际可能是低估的，因此对于新诊断的AIHA 患者应进行胸、腹部、盆腔CT 方面的检查排除淋巴瘤可能［7］。与上述研究报道相似，患者5因重度贫血、巨脾、间接胆红素升高，经Coombs 试验阳性确诊为AIHA。予以标准剂量激素治疗4个月后溶血未控制，遂切除脾脏，脾脏病理才明确为DLBCL。因此，自身免疫性溶血患者在溶血控制不佳时需开展淋巴瘤方面的筛查。

淋巴瘤为AIHA常见的继发性因素之一，二者关系密切；淋巴瘤可作为AIHA的继发因素，而AIHA也可以继发于淋巴瘤［2，8］。欧洲多中心一项研究发现淋巴瘤发病时贫血总发生率53%［9］。而美国国立综合癌症网络（NCCN）指南关于DLBCL诊断部分未推荐常规Coombs试验筛查AIHA，导致部分DLBCL患者出现轻度贫血及化疗过程中发生中、重度贫血也未考虑可能为AIHA。因本研究所有淋巴瘤患者初诊时均常规行Coombs试验，一定程度提高了淋巴瘤患者初诊时的AIHA发生率。患者3初诊时血红蛋白85 g/L、Ret比例仅为1.2%、胆红素正常，所有化验结果不符合典型AIHA特点。Coombs试验阳性后才明确存在AIHA，经化疗后患者贫血恢复正常，Coombs试验转阴也支持当时的AIHA诊断。患者4为淋巴瘤复发患者，复发时患者血常规正常；5个月时患者血常规出现中度贫血，疑为化疗后骨髓抑制所致；11 个月时贫血继续加重，经Coombs 试验阳性确诊为AIHA。提示如果DLBCL患者出现无法解释的贫血时应常规进行Coombs试验，对于初诊DLBCL患者只要存在贫血也可行Coombs试验，避免延误AIHA的诊断。

由于淋巴瘤合并AIHA患者较少，目前相关指南对此类患者治疗无统一的推荐方案，且国内外文献报道该类患者多为个案及小系列病例报道，报道的病例多为CLL/小淋巴细胞性淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）、惰性B 细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic lymphoma，AITL）［10-11］。由于CLL/SLL 及AITL 通过化疗多数不能完全缓解，因此这类淋巴瘤患者发生AIHA时一般需要长期进行激素的维持治疗；一旦停用激素，溶血会复发及进展。DLBCL 患者为50%～60%的治愈率。因此，DLBCL患者发生AIHA时的处理措施理应有别于上述类型淋巴瘤患者。提示AIHA发生于DLBCL 之前，患者按照原发性AIHA 治疗原则予以泼尼松1 mg/（kg·d）作为一线治疗，在确诊DLBCL 时先予以化疗方案治疗。AIHA 达到CR 及PR 时在化疗疗程结束时停止激素治疗，如果未达到上述疗效继续予以激素治疗。AIHA与DLBCL同时发生：仅予以淋巴瘤的化疗而不予激素治疗（除了化疗方案中激素使用），随访中AIHA 未达CR 或PR，按照原发性AIHA治疗原则启动激素治疗。AIHA发生于DLBCL之后：DLBCL 及AIHA 均达到CR 或PR 时停止激素治疗；AIHA 未达CR 或PR，按照AIHA 治疗原则启动激素治疗，DLBCL 未达CR 或PR 时则应同时联合二线化疗方案或临床试验方案，必要时可行造血干细胞移植。因此，DLBCL合并AIHA时的治疗方案需结合两者之间发生的先后顺序、DLBCL治疗后缓解状态。

由于相关文献较少，且多为回顾性资料，较难明确DLBCL 合并AIHA 患者的预后。本研究中3 例患者死亡原因皆为DLBCL 的疾病进展，而目前仍生存的3 例患者淋巴瘤疗效均达到CR 状态。因此，提示DLBCL 合并AIHA 时的预后较大程度取决于DLBCL的疗效。

综上所述，本研究回顾性分析了6 例DLBCL 合并AIHA 患者的临床资料及病例特点。尽管本研究病例数较少，但提示DLBCL合并AIHA时有别于惰性B细胞淋巴瘤及AITL，应结合患者发病时状态和治疗疗效采取个性化的治疗，并为将来各种病理类型淋巴瘤合并AIHA 的治疗积累更多的临床经验。