晚期小细胞肺癌和非小细胞肺癌不同转移部位预后意义的比较

孟春柳 徐利明 魏佳 田佳 赵路军

肺癌为目前全世界发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤［1］。在确诊时，约70%患者发生远处转移［2］。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）最常见的转移部位均为肝、骨、脑、肺和肾上腺［3］，不同转移部位的预后意义不同，分别报道不同转移部位对SCLC或NSCLC预后的影响较为多见［4-7］，但同一转移部位在SCLC和NSCLC中的预后价值可能不同，对比不同转移部位在SCLC和NSCLC预后意义差别的研究较为少见。明确不同转移部位的预后价值对指导肺癌个体化治疗具有意义，为进一步明确不同转移部位在两种类型肺癌中的区别，本研究回顾性分析及对比不同转移部位对晚期SCLC和NSCLC预后的影响。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2012年1月至2017年12月经病理组织学或细胞学确诊为SCLC和2015年1月至2017年12月经病理组织学或细胞学确诊为NSCLC，且均经头MRI、胸部CT、腹部CT、ECT 或PET-CT 等明确所有转移部位的Ⅳ期肺癌患者757 例，失访120 例（SCLC 51 例、NSCLC 69 例），因患者接受靶向治疗情况不详，为排除靶向治疗对预后的影响，本研究剔除伴有基因突变者96例，最终共541 例纳入研究，分为SCLC 组266 例、NSCLC 组275例（腺癌210例、鳞癌45例、其他病理类型20例）。两组患者的一般临床资料见表1。

1.2 方法

本研究分别对全组、SCLC 组和NSCLC 组患者的临床因素进行单因素分析，并分别将（P＜0.1）的临床因素纳入各组的多因素分析。在单器官转移的患者中，本研究评价了不同转移部位分别对SCLC、NSCLC预后的影响。为进一步分析各转移部位对预后的影响，以脑转移为参照，对比其他转移部位对SCLC 和NSCLC 预后的影响。在多器官转移的患者中，本研究分别对比有无脑、骨、肝、肺、肾上腺转移对SCLC和NSCLC预后的影响。

1.3 观察终点

总生存期（overall survival，OS）：从确诊之日起至因任何原因引起患者死亡的时间或末次随访时间。SCLC 组的末次随访时间为2019年1月，中位随访时间为47.9个月；NSCLC组的末次随访时间为2019年2月，中位随访时间为29.2个月。

1.4 统计学分析

采用SPSS 24.0 软件进行统计学分析。应用Kaplan-Meier 法进行生存分析，Log rank 检验进行生存曲线的比较，以Cox比例风险回归模型进行多因素预后分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 生存分析

全组的中位总生存期（median overall survival，mOS）为12.6 个月，1、2、3年OS 率分别为54.3%、26.2%和14.5%。SCLC 组中位年龄59.5（18～85）岁，NSCLC组中位年龄61（28～83）岁。SCLC 组 和NSCLC组的mOS分别为11.3个月和15.6个月，1、2、3年OS 率分别为44.9%、15.2%、10.5%和62.9%、36.4%、18.3%。在NSCLC 中，腺癌和鳞癌的mOS 分别为18.8 个月和12.4 个月，1、2、3年OS 率分别为64.8%、40.7%、19.8%和60.0%、27.8%、18.6%。

表1 541例患者的一般临床资料

2.2 转移情况

在全组中，单器官转移者347 例，多器官转移者194 例。在SCLC 组和NSCLC 组中，单器官转移者分别为189 例和158 例，多器官转移者分别为77 例和117例。在NSCLC组中，腺癌和鳞癌单器官转移者分别为111 例和38 例，多器官转移者分别为99 例和7例。在SCLC 组中，脑、骨、肝转移较为常见；在腺癌中，脑、骨、肺转移较为常见；在鳞癌中，骨转移最为常见。SCLC组和NSCLC组的转移情况见表1。

2.3 单因素分析

单因素分析显示，在全组中，男性（χ2=14.683，P＜0.001）、年龄≥65岁（χ2=5.525，P=0.019）、KPS评分＜80分（χ2=4.182，P=0.041）、吸烟史（χ2=35.489，P＜0.001）、病理类型为小细胞癌（χ2=24.031，P＜0.001）、淋巴结分期高（χ2=15.140，P＜0.001）、肝转移（χ2=32.074，P＜0.001）、肾上腺转移（χ2=6.129，P=0.013）为预后较差的因素，肺转移（χ2=6.862，P＜0.001）为预后较好的因素，而器官转移数目（χ2=3.132，P=0.077）、脑转移（χ2=0.080，P=0.778）、骨转移（χ2=0.315，P=0.575）对患者的预后无显著性影响。

在SCLC 组中，单因素分析显示男性（χ2=4.509，P=0.034）、吸烟史（χ2=7.388，P=0.007）、多器官转移（χ2=12.687，P＜0.001）、骨转移（χ2=8.261，P=0.004）、肝转移（χ2=23.739，P＜0.001）为预后较差的因素；胸部放疗显著延长患者生存期（χ2=41.054，P＜0.001），而年龄（χ2=2.839，P=0.092）、KPS 评分（χ2=1.573，P=0.210）、淋巴结分期（χ2=2.241，P=0.134）、脑转移（χ2=2.014，P=0.156）、肺转移（χ2=0.621，P=0.431）、肾上腺转移（χ2=0.043，P=0.835）对预后无显著性影响。

在NSCLC组中，单因素分析显示男性（χ2=4.362，P=0.037）、年龄≥65岁（χ2=3.885，P=0.049）、KPS评分＜80分（χ2=4.544，P=0.033）、吸烟史（χ2=16.394，P＜0.001）、淋巴结分期高（χ2=7.764，P=0.005）、脑转移（χ2=4.891，P=0.027）、肾上腺转移（χ2=12.626，P＜0.001）为预后较差的因素；腺癌（χ2=11.262，P=0.004）、肺转移（χ2=7.075，P=0.008）为预后较好的因素，而器官转移数目（χ2=0.554，P=0.456）、骨转移（χ2=1.571，P=0.210）、肝转移（χ2=2.458，P=0.117）对预后无显著性影响。

2.4 多因素分析

多因素分析结果显示，在全组中，病理类型为小细胞癌（P=0.031）、淋巴结分期高（P=0.012）、KPS评分＜80分（P=0.014）、吸烟史（P＜0.001）、肝转移（P＜0.001）为影响预后的独立因素；另外，为了分析转移器官数目在SCLC和NSCLC中预后价值是否不同，本研究将病理类型和转移器官数目作为联合变量加入多因素回归模型。本研究发现，不同病理类型与转移器官数目在肺癌中的预后价值存在相互影响（表2）。

表2 541例患者Cox回归模型多因素分析

进一步分析发现，在SCLC组中，吸烟史（P=0.007）、肝转移（P=0.013）为降低患者生存期的独立因素；胸部放疗显著延长患者的生存期（P＜0.001）。在NSCLC组中，吸烟史（P＜0.001）、淋巴结分期高（P=0.004）、脑转移（P=0.029）、肾上腺转移（P＜0.001）为预后较差的独立因素，肺转移（P=0.021）为预后较好的独立因素（表3）。

表3 266例SCLC和275例NSCLC患者Cox回归模型多因素分析

2.5 转移器官数目对SCLC和NSCLC患者预后的影响

单因素分析结果显示，在SCLC中，与多器官转移者相比，单器官转移者的预后更佳，两者的中位生存时间（median survival time，MST）分别为12.3个月和8.9个月（χ2=12.687，P=0.000 4）；在NSCLC中，单器官与多器官转移者之间无明显的生存差异，两者的MST分别为17.4个月和14.6个月（χ2=0.554，P=0.451），见图1。将NSCLC依据病理类型进一步分析后显示，在腺癌、鳞癌两组中，单器官与多器官转移者之间均未见明显的生存差异（χ2=0.257、0.255；P=0.612、0.613）。

2.6 不同转移部位对SCLC 和NSCLC 单器官转移患者预后的影响

单因素分析显示，在单器官转移者中，SCLC中不同转移部位对预后的影响呈显著性差异（χ2=15.545，P=0.008）；在NSCLC 中则对患者的预后无显著性差异（χ2=8.850，P=0.120）。在SCLC 中，脑转移的预后相对最好，骨转移的预后较差，肝转移的预后最差，三者的MST 分别为14.5、11.5 和10.3 个月；在NSCLC中，肺内转移的预后最好，肝和肾上腺转移的预后较差，三者的MST分别为未达到、7.6和7.3个月（图2）。将NSCLC依据病理类型分析显示，腺癌、鳞癌组中不同转移部位对预后的影响均无明显差异（χ2=7.109、2.975；P=0.130、0.562）。腺癌组中肺内转移预后最好，肾上腺转移预后最差，两者的MST分别为未达到和12.3 个月；鳞癌组中，肝和肾上腺转移预后最差，两者的MST分别为7.6、7.1个月。

图1 转移器官数目对SCLC和NSCLC患者预后的影响

图2 转移部位对SCLC和NSCLC患者预后的影响

2.7 其他转移部位相比于脑转移对SCLC 和NSCLC单器官转移者预后的影响

因脑转移在SCLC和NSCLC中较为常见，且生存期较为明确，为进一步了解其他转移部位（肝、骨、肺、肾上腺）对患者预后的影响，本研究以脑转移为参照，对比其他转移部位对SCLC和NSCLC预后的影响。研究结果显示，在SCLC中，与脑转移相比，肝转移预后最差（χ2=9.986，P=0.002）、骨转移预后相对较差（χ2=3.805，P=0.051）、肺和肾上腺转移则未呈现明显的差异（表4）；在NSCLC中，与脑转移相比，肺转移预后稍好（χ2=3.185，P=0.074）、骨和肾上腺转移则未见到明显的差异，因单纯肝转移者数量较少（仅2例），生存差异无统计学意义（表5）。将NSCLC依据病理类型进一步分析后显示，在腺癌中，与脑转移相比，肺转移预后较好（χ2=4.686，P=0.030），骨、肾上腺转移则无显著性差异；因在鳞癌中缺乏单纯脑转移者，故未再行对比，但4组组间均无显著性差异。

表4 189例SCLC单器官转移部位对比（参照点为脑转移）

表5 158例NSCLC单器官转移部位对比（参照点为脑转移）

2.8 转移部位对SCLC 和NSCLC 多器官转移者预后的影响

在多器官转移者中，单因素分析结果显示，在SCLC 中，有骨（χ2=3.996，P=0.046）、肝（χ2=5.550，P=0.019）转移预后较差；而有无脑（χ2＜0.000，P=0.995）、肺（χ2=0.037，P=0.847）、肾上腺（χ2=1.295，P=0.255）转移对预后无显著影响；在NSCLC 中，有脑（χ2=3.697，P=0.054）、肾上腺（χ2=7.701，P=0.006）转移预后较差；肺（χ2=7.150，P=0.008）转移预后较好；而有无骨（χ2=2.855，P=0.091）、肝（χ2=1.085，P=0.300）转移对预后无显著性差异（图3～5）。

图3 骨转移对SCLC和NSCLC多器官转移患者预后的影响

图4 脑转移对SCLC和NSCLC多器官转移患者预后的影响

图5 肾上腺转移对SCLC和NSCLC多器官转移患者预后的影响

将NSCLC依据病理类型进一步分析显示，在腺癌中，有肾上腺（χ2=6.900，P=0.009）转移预后较差；肺（χ2=5.294，P=0.021）转移预后较好；脑（χ2=2.609，P=0.106）、骨（χ2=2.046，P=0.153）、肝（χ2=0.613，P=0.433）转移对预后无显著性影响。在鳞癌中，肾上腺（χ2=6.000，P=0.014）、肺（χ2=6.000，P=0.014）转移预后较差；脑（χ2=1.120，P=0.290）、骨（χ2=0.147，P=0.701）、肝（χ2=0.654，P=0.419）转移对预后无显著影响。

3 讨论

本研究回顾性分析了转移部位对SCLC和NSCLC预后的影响，结果显示转移器官数目对SCLC和NSCLC预后的影响不一致；在单器官转移的患者中，不同转移部位之间对SCLC和NSCLC预后影响不同；在多器官转移的患者中，相同转移部位对SCLC和NSCLC预后的影响存在差异。差别主要在骨、脑和肾上腺转移上。在SCLC中，骨转移者预后较差，脑、肾上腺转移则对预后无明显影响；而在NSCLC中，脑、肾上腺转移者预后不佳，骨转移对预后无显著性影响。

肺癌最常见的转移部位为脑、骨、肝、肺和肾上腺。不同研究中关于不同转移部位对预后的影响存在差异。Riihimäki等［3］研究将肺腺癌脑转移作为参照点，针对不同转移部位对预后的影响做出详细的分析。研究发现无论病理类型是腺癌、鳞癌、大细胞癌、小细胞癌，肝转移均为引起患者死亡风险显著增高的关键因素。在SCLC中，肺、脑转移的患者预后较好，骨转移的预后较差，肝转移的预后最差。本课题组前期研究显示［4］，在SCLC单器官转移中肝转移预后最差；多器官转移中伴肝和骨转移预后最差，而脑转移患者预后影响较小。Nakazawa等［5］研究发现肝、骨转移显著影响SCLC的预后，脑转移也明显缩短患者的生存期。本研究显示肝和骨转移为预后不良因素，但脑转移对预后并无显著影响。在NSCLC中，研究均显示肝转移为显著影响预后的因素［3，6-7］。在本研究中，虽然肝转移对多器官转移者的预后影响差异无统计学意义，但与无肝转移者相比，有肝转移者生存期仍有缩短。另外，本研究发现无论是腺癌还是鳞癌，肾上腺转移均为影响预后的因素，与文献报道相一致［6-7］，但Riihimäki等［3］研究却显示肾上腺转移为腺癌患者死亡风险最低的因素。对于骨转移，Riihimäki等［3］和本研究结果均显示骨转移对NSCLC的预后无显著性影响，同时Peng等［7］研究也显示骨转移者的生存期居中，但Riihimäki等［3］研究显示鳞癌患者中出现骨转移则存在较高的死亡风险。

相比NSCLC，SCLC发生骨转移后预后较差可能与下述因素有关：1）SCLC 更易表达趋化因子受体（chemokine receptor 4，CXCR4）［8］。有研究指出，高表达CXCR4的SCLC更容易发生骨转移，并易伴随同时性或异时性脑转移［8-9］。此外，作为CXCR4的配体，趋化因子12（chemokine 12，CXCL12）可诱导整合素活化，协助SCLC细胞向细胞外基质、骨髓基质细胞黏附，避免化疗药物所诱导的凋亡，导致肿瘤细胞的耐药［10-11］。2）SCLC更易出现库欣综合征，有研究指出库欣综合征与骨质丢失、骨质疏松有关，更易出现病理性骨折，尤其是脊柱骨折［12-15］。

脑为肺癌常见的转移器官之一。本研究发现，在多器官转移者中，脑转移对SCLC预后无显著性影响，却明显影响NSCLC的预后。受血脑屏障的影响，化疗药物不易到达颅内，单纯化疗难以控制脑部转移灶，多数患者会接受脑部放疗来控制颅内转移灶。虽然，SCLC易对放化疗产生抗拒性，但对初始的放化疗仍有较高的敏感度，也是晚期SCLC中同时性脑转移比异时性脑转移者预后更佳的原因之一［16］。本研究中所有的脑转移患者因均为同时性脑转移，SCLC脑转移瘤正处于放化疗较敏感的时期，经过治疗后更容易得到控制。

相比SCLC，在NSCLC中发生肾上腺转移者预后较差。NSCLC出现肾上腺转移后预后较差的原因可能与肾上腺功能不全有关。肾上腺作为重要的内分泌器官，调节人体的代谢及多系统功能，在发生转移后，肾上腺功能可能受损，易出现电解质紊乱、代谢障碍甚至肾上腺危象等［17］。有研究报道，低钠血症［18-19］、营养障碍［20］等与NSCLC预后不佳有关。而SCLC因属于神经内分泌肿瘤，易出现异位库欣综合征及抗利尿激素异常分泌综合征。因此，在出现肾上腺转移后可能并未明显影响患者的预后，具体的机制仍需进一步研究证实。

综上所述，本研究发现，骨、脑、肾上腺转移对SCLC和NSCLC预后的影响价值不同。在SCLC中，有骨转移预后较差，而在NSCLC中，有脑、肾上腺转移预后不佳。同一部位转移在不同恶性肿瘤中可能预后不同，具体机制还有待于进一步研究。探明其具体机制有可能对不同类型肺癌的治疗提供新的思路。但本研究为回顾性研究，存在偏倚，如检查手段、治疗方案、患者经济情况及意愿的不同均会对研究结果产生影响。本研究纳入的远处转移部位均为确诊时已存在，缺少进展中出现相应器官转移对预后的影响，亟需进一步大样本研究的证实。