放射性肠炎的诊疗进展*

黄子健 李纪强 周洁灵 黄倩

放疗是一种重要的肿瘤治疗方法，据估计现有70%的肿瘤患者在治疗期间接受放疗［1］，放射性肠炎（radiation enteritis，RE）是由于放射暴露引起的炎症反应，是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤放疗引起的肠道并发症。根据起病时间及病程，可分为急性放射性肠炎（acute radiation enteritis，ARE）与慢性放射性肠炎（chronic radiation enteritis，CRE）；根据累及的部位，又可称为放射性直肠炎、结肠炎及小肠炎。作为放疗的一种严重并发症，RE 不仅加重了患者的经济负担，同时限制了放射剂量的选择。

RE的发病率与放射剂量、放射面积相关，放疗反应为剂量依赖性，以盆腔放疗为例，如4～4.5周照射量低于42～45 Gy 时，胃肠道损害发病率很低；如继续加大照射剂量，发病率迅速增加，在5 周内照射量超过50 Gy，发病率约为8%［2］。针对前列腺癌放疗患者，其肠腔的剂量-体积直方图提示V20～V50 与急性肠毒性存在显著相关性［3］。但由于患者肿瘤进展或复发导致死亡而难以追踪RE发病和预后，所以RE的发病率往往难以计算。经调查6%～78%生存患者有胃肠道症状［4］。

1 临床表现

ARE 一般出现在放疗后第2 周，其症状包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐、里急后重、肛门坠胀、黏液便、大便失禁及便血，多可自限；CRE 则多发生于放疗后6个月到5年，更有甚者30年后发生，持续时间3个月以上，伴有反复腹痛、腹泻、乏力、腹胀、消化不良、食欲缺乏、贫血等，严重者可见狭窄、穿孔、瘘管及梗阻等。

2 诊断进展

2.1 内镜检查

2.1.1 结肠镜 主要表现为黏膜充血、血管扩张、质脆、自发或接触出血、糜烂、溃疡形成等。病程晚期可伴肠腔狭窄，甚至有瘘管形成或穿孔。急性期或重症检查可能会引起肠穿孔。常用的“维也纳直肠镜评分（Vienna rectoscopy score，VRS）”，与临床的严重程度有很好的一致性（表1，表2）［5］，VRS 早期内镜检查结果的评分可以预测晚期RE发生可能［6］。

表1 维也纳直肠镜评分）［5］

表2 维也纳直肠镜评分［5］

2.1.2 超声内镜 超声内镜检查显示：1）照射区域前外侧壁直肠呈低回声，而后侧壁无明显变化；固有肌层平滑连续，无中断；2）未见软组织肿块［7］。超声内镜不仅可以提示黏膜病变的程度，而且可提示黏膜外变化，也可评估肿瘤复发的可能。

2.1.3 胶囊内镜 胶囊内镜下见节段性红斑水肿、正常绒毛结构丧失、伴或不伴有结节性和扩张性血管伴远端小肠活动性出血或纤维化导致的狭窄，特征性表现见萎缩和不规则散在的白色绒毛黏膜。目前磁控制胶囊装置及结肠胶囊内镜的应用，有望助于RE诊断、评估、活检或针对直肠出血的治疗［8］。

2.1.3 双气囊小肠镜 镜下特征性表现为多个小溃疡（多位于回肠末端），表面附白苔。双气囊小肠镜安全性高，对于RE引起的小肠狭窄诊断较CT有更高的灵敏度［9］，并可提供止血、活检、息肉切除等干预措施。

2.2 影像学检查

2.2.1 CT检查 CT表现不具有特征性，急性期可见小肠肠壁明显水肿增厚和黏膜面溃疡等改变，肠道张力减退以及肠腔积液扩张等，增强扫描肠壁分层强化，黏膜层和浆膜层明显强化，黏膜下层水肿，强化减弱；慢性期表现与MRI 类似，可见肠壁明显增厚，分层强化，可发现继发周围组织改变。

2.2.2 MRI 检查 病变肠壁在T2WI 和DWI 上均表现为“同心圆”分层状高信号，T1WI呈等信号，增强后呈较明显的“同心圆”分层状环形强化，病变段肠壁不同程度较均匀环形肿胀增厚，矢状位结合轴位扫描能提高对瘘道、肠壁穿孔的检出率［10］。

2.2.3 超声 直肠内超声检查在肠道疾病中最常见的发现是肠壁增厚、黏膜异常、蠕动消失、肠系膜增厚、淋巴结肿大、血管改变和肠外并发症。Cao 等［11］提出以1）直肠壁增厚程度；2）检测直肠壁分层，包括低回声黏膜下层，深部溃疡和直肠阴道瘘；3）增加的血管分布或出现血管珠状畸形信号评价RE 活动程度。目前已有将超声分子成像（ultrasound molecular imaging，UMI）引入RE诊断的报道，有望成为监测RE的新方法［12］。

2.2.4 其他检查 临床上较少使用，包括钡剂造影及肠系膜血管造影等，钡剂造影主要用于了解肠管狭窄部位及严重程度，是否合并瘘管等；肠系膜血管造影检查常用于明确出血部位，但无法与其他血管减少性肠炎做出鉴别。

2.3 病理学特征

2.3.1 ARE 特征性表现往往局限于黏膜，黏膜糜烂、水肿，黏膜下层较多组织细胞、中性粒细胞及嗜酸性细胞浸润，上皮细胞凋亡，血管通透性增加。

2.3.2 CRE 组织学变化以黏膜下和黏膜下的显著变化为特征，黏膜萎缩、肉芽组织增生；隐窝结构扭曲消失；进行性闭塞性小动脉炎，黏膜下层间质纤维化。

2.4 实验室检查

有关RE 实验室检查的研究较少，既往多侧重钙卫蛋白等炎症标志物及瓜氨酸等人体代谢物，现肠道微生物研究成为新无创诊断研究方向，Wang 等［13］发现RE 患者来源的微生物诱导肠上皮炎症和屏障功能障碍，炎症因子表达上调。肠道微生物菌群的生态失调影响RE 进展，有望成为一种预测RE 发生的标志物，可评估疾病活动和治疗选择。

3 RE的内科治疗进展

3.1 支持治疗

RE疾病程度较轻的患者出现腹胀、消化不良、慢性腹泻等症状，主要以对症治疗为主，包括运用止血药物、抗生素对出血和肠道症状进行控制等，同时有文献报道称肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者广泛应用的低脂饮食可以缓解RE患者的症状并改善健康相关生活质量［14］。同时，给予患者生长抑素类药物奥曲肽可减轻肠道负荷，抑制消化液分泌等，治疗洛哌丁胺无效的难治性放疗相关腹泻［15］。

3.2 甾体类药物

Fuccio 等［16］证实二丙酸倍氯米松栓剂可明显改善患者的直肠出血风险和直肠黏膜损伤，但肠道不适症状未见缓解，目前类固醇类药物作用得到肯定，用药途径包括肌注、口服、灌肠，但用药剂量需要进一步定量分析。

3.3 抗氧化剂

阿米福汀作为抗辐射细胞保护剂，其机制是清除放射所致的自由基和提供修复DNA损伤所需的氢，在放疗中能选择性的保护正常组织免受损伤，循证医学提示阿米福汀可减少放疗的胃肠道不良反应［17］，但评估证据质量低，需大样本随机对照试验。而常用的其他抗氧化剂如维生素C、维生素E、γ-生育三烯酚、四氢生物蝶呤、硫辛酸、硒等可改善放射导致的肠道毒性，减少不良事件的发生［18］。目前有待更多的相关研究证实其在临床中的作用。

3.4 益生菌

放疗可导致肠道菌群失调，益生菌可维持肠道菌群平衡及肠道稳态，改善肠上皮功能及结构完整性，益生菌可以改善放疗后腹痛腹泻的发生率、严重程度，洛哌丁胺使用率降低［19］。多个RCT 研究证实益生菌对于RE的良好作用，但均为不同菌株组合作用，仍需标准化研究［20］，目前尚不清楚益生菌是否对便血或其他严重并发症及对RE 黏膜改变有改善作用

3.5 肠黏膜保护剂

黏膜保护剂是常见的治疗方法之一，疗效好，不良反应小。报道较多的有以下这些药物：1）硫糖铝直肠内局部用药可改善出血性RE，且不良反应小，对于活动性RE 患者使用硫糖铝糊剂较悬液灌肠更易保留，依从性和有效性提高［21］。2）铝镁加是一种中和胃酸药，针对出血性RE 患者，使用新型铝镁加灌肠剂治疗后，大部分患者可见明显的出血减少或止血，未见不良反应，控制出血的长期成功率高，较硫糖铝止血速度更快［22］。

3.6 甲醛

甲醛作为一种硬化剂，作用机制是使黏膜细胞蛋白出现沉淀，使黏膜层新生血管内产生血栓从而止血，但由于甲醛在治疗区域外向近端或远端浸润导致肛门痛、短暂性尿失禁等相关并发症难以忽视，Viani 等［23］对出血性CRE 患者使用由foley 导管、24fr塑料管、50 cm3气囊组成的新型涂药器可无需麻醉控制出血，其2年内总疗效率为94%，无不良事件发生。

3.7 谷氨酰胺

谷氨酰胺是肠黏膜细胞特异性营养物质，对肠黏膜再生及维护屏障功能具有重要作用，但Cao等［24］共纳入13项随机对照试验共979例患者的Meta分析结果显示，谷氨酰胺无法改善RE 引起的里急后重、腹痛和便血。

3.8 高压氧治疗

高压氧治疗不良事件少，被认为是难治性CRE（包括溃疡、狭窄和穿孔的肠瘘）的有效治疗手段。但Glover等［25］进行的一项Ⅲ期临床试验显示，高压氧未能改善患者的肠道生活质量或缓解直肠出血。该研究结果与之前的结论截然相反，需要更多的证据以确定高压氧疗法是否能作为难治性CRE的治疗方法。

4 内镜治疗

4.1 内镜下氩离子束凝固术（APC）

是目前首选的出血性CRE 的内镜治疗方法，有大量的证据支持其在CRE 中的积极作用，止血成功率高，Peng 等［26］研究发现血红蛋白水平术后显著改善，但是APC的并发症发生率可高达47%，直肠溃疡最为常见，其中10%的患者出现严重的并发症如大出血、坏死或穿孔［27］，目前针对APC功率设置和应用时间设置以降低并发症发生率和保证治疗效果的研究较少。

4.2 射频消融（RFA）

是目前有望取代APC 的内镜治疗方式之一，可明显改善贫血程度、直肠毛细血管扩张及内镜下肠炎严重程度，不良事件发生率低［28］，但目前有关射频消融多为回顾性分析，无随机对照试验，在依据上缺乏说服力，需要进一步的对照研究与其他治疗方式特别是APC进行比较。

5 手术

外科治疗在RE 的治疗中有着不可取代的地位，主要用于缓解放疗带来的并发症如梗阻、出血、穿孔、狭窄、溃疡等。手术方式包括：1）小肠造口或结肠造口术；2）病变肠管切除吻合术；3）瘘口修补术。对于出血性RE 患者而言，与保守治疗相比，结肠造口术具有较好的止血效果，输血依赖性降低，术后生活质量显著改善，肠道功能好转，症状减轻［29］。对于出现放射性直肠瘘、直肠阴道瘘或转流性肠造口术仍难以控制的重度直肠出血等严重并发症患者，肠管切除术是比较有效的一种方法。临床上多选择出血少、简单易行的术式，腹腔镜术后住院时间缩短，术后并发症少，再手术率低，相较传统开腹而言患者负担更小［30］。

6 肠外细胞移植

最近有研究者发现小鼠肠外细胞有助于修复放射导致的肠黏膜损伤，还能减少促炎细胞因子的表达、肠上皮细胞凋亡和促进隐窝细胞增殖、黏膜愈合［31］，这表明骨髓来源的肠外细胞移植有望成为治疗RE的新方法。

7 菌群移植

菌群移植可调节肠道菌群失衡，恢复肠道微生态平衡。现有研究者针对127 例RE 患者通过鼻肠管、口服、结肠镜三种途径移植，RE 临床治愈率及改善率高，这三种移植途径之间未见明显的差异，该法有望成为治疗RE 的新方向，但仍需探讨其安全性［32］。

8 结语

随着肿瘤发病率的逐年升高，放疗技术的普遍应用，RE发病率有明显增高的趋势。在诊断方面，目前主要结合临床表现、病史、影像学检查及组织病理学，但无有效的对疾病严重程度的评估标准；在治疗方面，目前临床上部分治疗方法在循证依据上争议较大，缺乏有效可靠的标准化治疗方案，这些问题都有待进一步的研究。