从肿瘤心脏病学探讨恶性肿瘤与心血管疾病及药物干预相关性研究进展*

时间：2024-07-28

刘少烽莫思燕黄世香综述吴家恩审校

关键字肿瘤心脏病学肿瘤心脏病相关性

近几十年来，随着恶性肿瘤的早期诊断和治疗水平的发展，患者的生存率和生存期均有显著改善，但恶性肿瘤仍是发展中国家最为常见的死亡原因［1］。多数抗肿瘤药物具有潜在的心血管毒性，严重影响患者预后，是影响癌症患者死亡率的主要因素［2］。2000年，美国德克萨斯大学安德森癌症中心成立国际上首个肿瘤心脏病专科。美国心脏病学会与国际肿瘤心脏病协会-美国分会联合成立了肿瘤心脏病分支机构，开始制定肿瘤心脏病领域的临床实践指南，加强科学研究及培训跨学科的肿瘤心脏病专业医务人员［3］。肿瘤心脏病学作为一门新兴医学学科，研究领域主要包括心血管疾病与肿瘤共有的危险因素和抗肿瘤治疗导致的心血管并发症、心脏肿瘤及肿瘤合并心血管疾病等［4］。肿瘤心脏病学的研究在国内尚处于萌芽阶段，较多的临床研究领域处于空白。因此本文对国内外肿瘤心脏病学研究进展进行综述。

1 恶性肿瘤和心血管疾病的共同危险因素

流行病学研究发现，心血管疾病是除恶性肿瘤复发、进展和转移外，造成恶性肿瘤生存者死亡的最主要原因，且在恶性肿瘤生存者中，心血管疾病的发病率显著高于肿瘤复发率［5-6］。恶性肿瘤和心血管疾病的发生具有共同危险因素。

1.1 炎症与恶性肿瘤和心血管疾病的相关性

自19世纪，Virchow提出关于炎症和肿瘤相关性假设以来，越来越多的证据支持了炎症和致癌机制之间复杂的相互作用［7］。慢性结直肠炎可通过激活STAT3/c-myc信号转导通路，上调关键的糖酵解酶表达；通过诱导代谢重整促进结直肠慢性炎症至结直肠癌的进展［8］。在多数实体瘤中，恶性肿瘤细胞通过与外围环境相互作用，激活广泛的细胞内信号通路，从而通过STAT、NF-κB 和HIF-1α 通路导致促炎、促存活和蛋白水解程序的转录活化；此外，活性氧簇和由此产生的活性氮物质可以诱导DNA损伤并调节肿瘤基因和肿瘤抑制基因的表达［9-11］。研究发现,NFκB信号通路已成为心肌细胞应激代偿性反应的决定性转录因子，STAT3 及NF-κB 信号通路均与心肌细胞缺氧代偿密切相关［12］。

1.2 胆固醇与恶性肿瘤和心血管疾病的相关性

胆固醇为世界公认心血管疾病的致病性危险因素，大量研究提示胆固醇与恶性肿瘤具有密切联系。一项纳入464 例乳腺癌患者，平均随访8.4年的研究发现，乳腺癌患者甘油三酯水平＞1.23 mmol/L与＜0.82 mmol/L 相比，总死亡率高3倍，5年总生存率降低19%；当高密度脂蛋白-胆固醇/总胆固醇比率＜0.27 与＞0.35 相比，乳腺癌患者总死亡率风险降低67%［13］。心血管疾病风险与血清胆固醇的水平相对呈U 形关联，当胆固醇水平低于4.0 mmol/L 或高于6.0 mmol/L 时，心血管疾病死亡风险均增加；而血清胆固醇水平与恶性肿瘤呈负相关，血清胆固醇水平越高，恶性肿瘤的风险越低；因此，为了降低心血管疾病和恶性肿瘤的死亡风险，血清胆固醇水平应维持在4.5～5.5 mmol/L［14］。近年来，对于胆固醇与恶性肿瘤的研究已从宏观至微观方面进展。研究发现胆固醇为内皮细胞中膜蛋白功能和信号转导的重要调节剂，通过抑制内皮细胞中游离胆固醇和低密度脂蛋白的内溶酶体运输，阻断胆固醇运输，导致mTOR与溶酶体的胆固醇依赖性解离和其下游信号传导的抑制，抑制胆固醇依赖性的血管生成，使得体内肿瘤生长受到限制，成为抗血管生成剂的新靶点［15］。

2 抗肿瘤药物治疗与心血管毒性

2.1 蒽醌类抗肿瘤药物心血管毒性

蒽醌类药物为导致心脏毒性和心力衰竭的强效抗肿瘤药物［16］。最新的研究表明，蒽醌类药物多柔比星（doxorubicin，DOX）通过细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2J2 竞争性抑制花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢（一种ω-6 多不饱和脂肪酸polyunsaturated fatty acid，PUFA），从而减少可用于对抗DOX 引发的心脏毒性的环氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids，EETs）数量；然后通过细胞色素P450还原酶将DOX转化为7-de-aDOX，该代谢物可结合PUFA 结合袋中的CYP2J2 以改变AA 的结合构象，从而产生对抗心脏毒性方面效果较差的EET，体内平衡的这种变化可能进一步加剧毒性［17］。动物实验表明，DOX可显著降低大鼠胚胎心肌细胞活力，增加CK、LDH水平，引起大鼠和小鼠的组织病理学和心电图改变，并通过调节细胞内ROS、MDA、SOD、GSH 和GSH-水平引发心肌氧化损伤［18］。王丹丹［19］研究发现，柔红霉素通过激活JAK2/STAT3 信号通路和降低自噬活性诱导心肌细胞肥大，而JAK2/STAT3信号通路广泛参与心血管疾病的发病过程。

2.2 烷化剂类抗肿瘤药物心血管毒性

环磷酰胺（cyclophosphamide，CP）是一种重要的烷化剂类抗癌药物。研究表明，CP治疗剂量为170～180 μg/kg，引起的心脏毒性为7%～28%，死亡率为11%～43%；其作用机制为CP 与心肌细胞凋亡、炎症、内皮功能障碍、钙调节异常、内质网损伤和线粒体损伤有关，通过Nrf2/ARE、Akt/GSK-3β/NFAT/钙调神经磷酸酶、P53/P38MAPK、NF-κB/TLR-4 和phopholamban/SERCA-2a信号通路的相互作用［20］。

2.3 抗代谢类抗肿瘤药物心血管毒性

抗代谢类抗肿瘤药物是临床上用于抗肿瘤治疗的一线用药，主要为嘧啶拮抗物如氟尿嘧啶和嘌呤拮抗物如甲氨蝶呤，这两类药物均具有心脏毒性作用。氟尿嘧啶相关性心脏毒性发生率约7%，近期死亡率约为1%，临床症状常为心绞痛3%、心肌梗死1%、心悸1%、呼吸困难1%。卡培他滨相关性心脏毒性发生率约为10%，实体瘤患者合并基础心脏疾病心脏毒性发生率显著高于无基础心脏疾病的实体瘤患者（19%vs.7%）。人种不同也会导致心脏毒性发生率差异，如亚洲人种氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性的发生率20%，显著高于欧美人种的7%［21］。

2.4 靶向类抗肿瘤药物心血管毒性

硼替佐米和卡非佐米是针对蛋白酶体的靶向抗肿瘤药物，在临床上与多柔比星联合使用。硼替佐米和卡非佐米均可在低纳摩尔浓度范围内抑制肌细胞裂解物的糜蛋白酶体活性，可能由于抑制蛋白酶体依赖性的肌节蛋白转换，短暂的肌细胞暴露于纳摩尔浓度的硼替佐米或卡非佐米后大大增加了阿霉素介导的损伤，当硼替佐米和卡非佐米达到亚微摩尔浓度的时候会显著地导致肌细胞损伤并诱导细胞凋亡［22］。曲妥珠单抗和拉帕替尼为针对ErbB2/HER2靶向抑制剂，可用于治疗ErbB2阳性乳腺癌和胃癌患者，在曲妥珠单抗治疗的心肌细胞中，发现显著下调参与小分子代谢如胆固醇和甾醇代谢的基因表达，心脏基因表达和代谢的失调是ErbB2 信号传导的关键因素，可能是心脏毒性的早期生物标志物［23］。新一代的抗肿瘤靶向药物，免疫检查点抑制剂同样具有心脏毒性。如CTLA-4和PD-1抑制剂中的伊匹单抗和纳武单抗会导致心力衰竭、心肌病、心脏传导阻滞、心肌纤维化和心肌炎［24］。有研究报道2例黑色素瘤患者在使用伊匹单抗和纳武单抗治疗后发生致命性心肌炎，经过尸检发现心肌、心脏传导系统和骨骼肌中存在类似T细胞和巨噬细胞浸润，而且免疫浸润仅限于心脏和骨骼肌，未影响其他组织，包括邻近的平滑肌；另外1 例患者在免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤和骨骼肌中最丰富的T细胞受体扩增超过4倍，全转录组测序证实了炎性T 细胞因子的高表达以及肿瘤中肌肉特异性转录物的显著表达可能与其心脏毒性有关［25］。

3 肿瘤心脏病的干预和治疗

3.1 常规心血管药物对肿瘤心脏病的干预和治疗

肿瘤心脏病许多治疗方式与普通心血管疾病的治疗方式相似，但有些重要问题值得注意。蒽醌类抗肿瘤药物引起的心肌病存在一个很小的治疗机会窗口，错过之后就会大大减少左心射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）完全恢复的可能。在Cardinale 等［26］的研究中，LVEF 完全恢复的可能性随着时间推移逐渐下降，对蒽醌类抗肿瘤药物治疗后出现心力衰竭的患者，治疗结束后6 个月进行干预，其恢复的可能性为0。因此，必须密切监测并制定ACE抑制剂和β受体阻滞剂等心力衰竭疗法，以预防抗肿瘤治疗导致终身心衰的风险［27］。右雷佐生为一种胞内铁螯合剂，能够减少氧自由基的生成，保护心脏，常用来作为蒽醌类抗肿瘤药物心脏保护剂［28］。顺铂、贝伐珠单抗和TKI 等抗肿瘤药物引起的高血压，其发病机制为一氧化氮（nitric oxide，NO）水平降低，导致全身血管收缩，进而引起内皮功能障碍、血管硬化和血压升高，使用刺激NO 产生的药物（如硝酸盐）或抗血管硬化的药物（如二氢吡啶类钙通道阻滞剂）可能更适用于控制该人群的血压［29-30］。针对免疫检查点抑制剂引起的心肌病则需要使用糖皮质激素治疗。免疫检查点抑制剂引起的孤立性心包疾病可以口服泼尼松30 mg/qd，或以初始剂量为1～2 mg/kg，然后逐渐减量治疗；对于暴发性心肌病则需要甲强龙1 000 mg/qd 静脉注射［31-32］。当糖皮质激素治疗无效时，可考虑使用包括血浆去除术、免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、霉酚酸酯和他克莫司［33-35］。

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）为恶性肿瘤进展和治疗过程中最常见并发症之一，发生率为4%～20%，做好早预防、早治疗，可改善肿瘤患者的预后［36-38］。根据《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版）》，维生素K拮抗剂为静脉和动脉血栓栓塞事件的一、二级预防的口服抗凝药物。近年来，出现一些新型口服抗凝血剂药物，如Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等）和凝血酶抑制剂（达比加群酯）。放射性支架置入对肝细胞癌和门静脉肿瘤血栓形成患者具有较好的疗效和安全性，使用放射性支架有可能成为替代疗法［39］。

3.2 肿瘤心脏病的干预和治疗新靶点研究

心肌细胞凋亡是蒽醌类药物Dox心脏毒性的重要途径之一。研究表明，miR-29b通过直接靶向Bax的3'非翻译区而负调节Bax表达，使Bcl-2表达增加，伴随线粒体膜去极化、细胞色素c释放和半胱天冬酶活化的抑制，从而抑制心肌细胞凋亡，因此miR-29b成为治疗Dox心脏毒性的潜在新型治疗靶点［40］。蒽醌类抗肿瘤药物心脏毒性的发生机制也可能与蒽醌类抗肿瘤药诱导的羰基还原酶（carbonyl reductase，CBR）和醛酮还原酶（aldo-keto reductase，AKR）过表达有关，导致CBR和AKR催化的仲醇代谢物（即多柔比星，柔红霉素）增多，这些代谢物具有比其母体化合物更强的心脏毒性。研究发现，CBR和AKR的抑制剂可降低蒽醌类抗肿瘤药的心脏毒性和癌细胞的抗性，可作为前瞻性心脏保护和化学增敏候选药物［41］。