乳腺癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检术的研究进展

时间：2024-07-28

张摇综述马力审校

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，其主要转移途径为淋巴结转移。乳腺癌手术中的腋窝淋巴结处理以腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）为主，易导致术后患侧上肢淋巴水肿、活动障碍、感觉异常、臂丛神经损伤等并发症［1］，且对于无腋窝淋巴结转移的患者ALND 并未带来任何益处。自前哨淋巴结活检术（sentinel lymph nodebopsy，SLNB）提出其已取代ALND，成为早期乳腺癌患者腋窝处理的标准术式。

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）提高了乳腺癌的手术切除率，增加了保乳率，同时可获得药效的评价，其临床疗效可能成为预测治疗结果、指导综合治疗方案的制定以及判断预后的重要指标［2］。随着乳腺癌治疗手段的提高以及对SLNB研究的不断深入，提出不仅前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）阴性的早期乳腺癌患者不必行ALND，NAC后的患者是否也可根据SLNB结果避免行ALND的新问题。本文将对NAC 后解决SLNB 检出率低和假阴性率高的方法以及处理腋窝淋巴结等方面进行综述。

1 NAC后SLNB的可行性

1.1 NAC后SLNB的检出率及假阴性率

目前，由于NAC后SLN的检出率较低且假阴性率较高，其可行性仍存在争议。造成NAC后SLNB检出率降低的原因可能是NAC影响正常的淋巴回流途径，破坏淋巴网结构使淋巴结纤维化；或是肿瘤细胞阻塞淋巴通道，影响染料或放射性核素的引流［3］。而假阴性率增高的原因可能包括：SLNB检出率降低导致手术难度增加，无法找到真正的前哨淋巴结［4］；腋窝淋巴结的退缩模式可能是按转移顺序进行，即化疗后首先出现前哨淋巴结病理缓解，而其远处的非前哨淋巴结并未达到缓解，从而导致检出前哨淋巴结阴性而腋窝其他淋巴结有转移的情况。在ACOSOGZ1071［4］、SENTINA［5］和SNFNAC［6］临床试验中，NAC后SLNB的检出率和假阴性率分别为92.7%、80.1%、82.2%和12.6%、14.2%、13.3%，未达到理想的目标值。因此为保证NAC后SLNB实施的准确性和安全性，必须同时解决检出率低和假阴性率高问题。

1.2 提高SLN检出率的方法

ACOSOGZ1071［7］临床试验研究了乳腺癌患者NAC后SLN检出率的影响因素，结果显示在评估的因素中，示踪技术是影响SLN准确检出的唯一因素；而患者因素（年龄、体质量指数）、肿瘤因素（临床T或N分期）、化疗的淋巴结病理反应、示踪剂注射部位和化疗时间长短均对SLN检出率无明显影响。使用双示踪剂的检出率为93.8%，使用单示踪剂时检出率仅为88.9%，其中单独使用蓝色染料时SLN检出率最低（78.6%）。因此双示踪剂（蓝染料和放射性核素）的使用对于确保在NAC后成功检出SLN非常重要。

1.3 降低假阴性率的方法

ACOSOGZ1071［4，8］研究结果显示，随着检出SLN数目的增加，假阴性率随之下降，检出1 枚时假阴性率为31.5%，检出2 枚时为21.1%，检出2 枚以上时降至10%以下；当采用联合示踪方法时，SLNB假阴性率低于单用放射性核素/蓝色染料（10.8%vs.20.0%/22.2%），其差异均具有统计学意义（P＜0.05）。SENTINA［5］和SNFNAC［6］研究也观察到相似的结果（表1）。NSABP-B32［9］的研究结果亦显示：在未行NAC 的SLNB 中，随着SLN 检出数的增加，假阴性率也随之下降，当SLN 为2 枚时假阴性率为10%，提示是否行NAC 不一定影响SLN 检出的枚数。为保证安全实施NAC 后的SLNB，必须采用双示踪法（蓝色染料和放射性核素），且同时要求至少检出3枚SLN，为进一步降低假阴性率，还可在经穿刺活检证实为阳性淋巴结中放置标记夹或放射性粒子，并在后续SLNB中将标记淋巴结切除送检。

表1 SLN检出数目及示踪方法对假阴性率的影响

ACOSOG-Z1071［4］研究在患者淋巴结中放置标记夹对假阴性率影响的结果显示，当标记夹位于SLN时假阴性率为6.8%，当标记夹位于ALND 标本时假阴性率为19.0%，而未放置标记夹或在术中未找到标记夹的患者的假阴性率分别为13.4%和14.3%。Donker 等［10］研究中使用I125标记100 例患者的阳性腋窝淋巴结，NAC 后使用γ-检测探针选择性地去除标记的淋巴结并随后行ALND，结果显示SLNB 的检出率为97%、假阴性率为7%。Caudle等［11］对此也进行了相似研究，结果表明标记并选择性去除转移性淋巴结可降低假阴性率（图1）。

SNFNAC［6］研究NAC 后对SLNB 假阴性率的影响，共纳入153 例患者，采用免疫组织化学法检测发现，任何大小的SLN 转移，包括孤立的肿瘤细胞定义为阳性，假阴性率为8.4%；如将孤立的肿瘤细胞定义为阴性，假阴性率增加至13.3%。因此采用免疫组织化学法对SLN评估也是降低假阴性率的方法。

图1 前哨淋巴结及选择性标记的转移性淋巴结中的标记夹和粒子

2 腋窝淋巴结阴性乳腺癌NAC后的处理

Geng等［12］对SLNB在腋窝淋巴结阴性（cN0）乳腺癌患者行NAC后的可行性和准确性进行Meta分析，共纳入16项研究，结果显示SLNB的检出率为96%，假阴性率为6%。Hunt等［3］对3 746例cN0乳腺癌T1～T3期患者进行回顾性分析发现，NAC组和初诊手术组的SLNB检出率分别为97.4%、98.7%（P=0.017），假阴性率差异无统计学意义（5.9%vs.4.1%，P=0.39），该研究组间的局部区域复发、无病或总生存率亦差异无统计学意义。但该研究亚组分析显示，NAC组SLN阳性率低于初诊手术组。GANEA 2临床试验的3年随访结果显示，NAC后只行SLNB的cN0组的总生存达到97.2%［13］。在cN0乳腺癌中，NAC后SLNB与初诊手术的淋巴结分期准确性一致，检出率和假阴性率无显著性差异，且NAC后可降低ALND率。

3 腋窝淋巴结阳性乳腺癌NAC后的处理

3.1 腋窝淋巴结阳性乳腺癌NAC后SLNB的可行性

ACOSOG-Z1071［4］、SENTINA［5］、SNFNAC［6］和GANEA2［13］临床试验显示，腋窝淋巴结阳性（cN+）乳腺癌NAC 后行SLNB，当使用双示踪剂且SLN≥3 枚时，假阴性率可降至10%以下。一项关于乳腺癌NAC 后cN0 患者SLNB 的随访结果显示，中位随访时间为61 个月，5年总生存率为90.7%，其中NAC 前cN0患者为93.3%、cN1～N2患者为86.3%（P=0.12），且仅有1 例腋窝淋巴结复发［14］。以上显示SLN 阴性为良好预后的重要预测因子，SLN状态可准确反映腋窝状态。在临床工作中，已认为cN0 乳腺癌NAC 后可行SLNB，而NSABP B-18［15］临床试验显示，对于初诊cN0乳腺癌患者，实际上有相当大比例为pN1甚至为pN2。总之，对于早期患者，NAC后满足cN0、使用双示踪剂（蓝染料和放射性核素）、SLN≥3 枚时SLNB是安全可行的。

GANEA2［13］临床试验中的多变量分析显示，对于NAC 后SLN阴性患者，若无脉管瘤栓、残余肿瘤大小＜5 mm，SLN检出数不影响ALND 率（均为3.7%）。因此，对于NAC 后SLN 阴性、无脉管瘤栓、残余肿瘤大小＜5 mm患者可考虑免除ALND。

3.2 分子分型与腋窝淋巴结病理完全缓解的关系

MSKCC［16］临床试验的分层分析显示，在HR 阳性/HER-2 阴性、HER-2 阳性和三阴性乳腺癌组中，腋窝淋巴结的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率分别为21%、97%和47%，ACOSOGZ1071［7］临床试验中则分别为21%、65%和49%。以上结果显示，HER-2 阳性组的pCR 率明显高于其他两组，这可能得益于抗HER-2 治疗。而在HR 阳性/HER-2阴性组中发现，患者pCR率均为21%，低于其他亚组，但却代表较大比例的患者。为进一步明确HR 阳性/HER-2 阴性患者的病理特征对pCR 率的影响，Petruolo等［17］进行了进一步研究，发现组织学分级和PR 阴性均与淋巴结pCR 具有显著性相关，PR 阴性/高分级组的淋巴结pCR率最高（35%）；PR阳性组和PR 阴性/低分级组的淋巴结pCR 率均＜15%。Gianni等［18］研究发现，21基因检测复发风险评分与淋巴结pCR 呈正相关，即复发风险越大患者更易从化疗中获益。

4 NAC后ALND有争议的适应症

Mamtani等［16］对128例病理证实为N2～3期乳腺癌患者，NAC 后行SLNB 可行性的研究显示，48%患者可避免行ALND。提示对以下SLNB有争议的适应症可能比较宽泛。

4.1 NAC后腋下可触及淋巴结

SNFNAC［6］和MSKCC［16］临床试验显示，查体的阳性预测值分别为89%（17/19）和78%（18/23）。提示NAC 后可触及的肿大淋巴结不一定均为阳性，在临床工作中，若仅依据查体进行手术，可能会造成不必要的ALND。若原发病灶化疗反应较差的患者可行ALND，否则可行针吸活检或SLNB，根据结果决定腋窝手术方式。

4.2 影像学提示腋窝淋巴结阳性

一项有关MRI在预测NAC后乳腺癌原发病灶和腋窝淋巴结的pCR 可靠性研究显示，47 例化疗前后均考虑淋巴结阳性的患者中，20例（43%）腋窝淋巴结达到pCR［19］。SNFNAC［6］临床试验显示，腋窝超声的阳性预测值仅为81%，与ACOSOG-Z1071［5］临床试验的结果类似，若完全依据影像学检查，约28%患者将行不必要的ALND。因此NAC 后仅依据影像学检查评估腋窝淋巴结状态是不可靠的。

4.3 SLN存在微小转移病灶

在未行NAC 的乳腺癌手术中，SLN 转移病灶大小为非SLN（non-sentinel lymph node，NSLN）转移的重要预测因子。Moo等［20］研究发现，NAC后SLN中孤立肿瘤细胞（isolatedtumor cells，ITCs）和微转移患者NSLN阳性率分别为17%和64%，远高于初诊手术中ITCs的12%和微转移的20%；相比之下，SLN微转移与宏转移患者的肿瘤负荷相似，NSLN 转移率分别为64%和62%，未得出SLN转移病灶大小与NSLN受累之间的相关性；术中冰冻的假阴性率为6.2%，其中76%假阴性病例存在微转移或ITCs。因此，ALND 仍是NAC 后前哨淋巴结阳性的治疗标准，即使只有ITCs存在。

4.4 局部晚期乳腺癌

Hidar 等［21］评估了20 例炎性乳腺癌患者NAC 后SLNB 的可行性，检出率为80%、假阴性率为18%，与Stearns等［22］研究结果相似。ACOSOG-Z1071［4］和SNFNAC［6］临床试验显示，cN2患者均无假阴性率，但入组病例数较少，分别为38、10例。MSKCC［16］临床试验比较局部晚期与非局部晚期乳腺癌患者的腋窝淋巴结pCR率，差异无统计学意义（45%vs.50%，P=0.5）。目前，因局部晚期乳腺癌患者NAC后SLNB样本量较少，导致研究结果各异，可行性存在争议，在实践应用中应持谨慎态度。