代谢综合征与胃癌发病风险及临床病理特征相关性的研究

梁晓峰 李利娟 刘俊田

在世界范围内，胃癌发病率在恶性肿瘤中位居第五位。在东亚地区，胃癌因其高发病率和死亡率，是严重的公共卫生问题。大量研究表明，幽门螺杆菌感染、食盐和腌制食品等饮食因素及吸烟是胃癌的危险因素［1］。

随着生活水平的不断提高，代谢综合征（metabol⁃ic syndrome，MetS）已成为世界性的严重健康问题［2］。MetS 是人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。最初，对MetS 的研究主要针对其在增加心血管疾病和Ⅱ型糖尿病风险方面的作用。而近期研究表明，MetS 与肿瘤的发生发展密切相关。有研究报道，MetS的发生与胰腺癌［3］、腺瘤性息肉［4］、结肠癌［5-6］、前列腺癌［7］以及乳腺癌［8］等密切相关。

目前，对于胃癌与MetS之间的相关报道较少且结论不一致。Jung等［9］研究认为高血糖和高胆固醇血症是胃不典型增生的危险因素。Lindkvist等［10］报道，MetS仅与女性胃腺癌的风险升高相关。而Lin等［11］研究认为，MetS与男性及女性的胃腺癌发生均相关。本研究旨在探讨MetS及其包含的各项代谢相关因素与胃癌发病风险及其临床病理特征的相关性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2011年2月至2013年6月于天津医科大学肿瘤医院诊治的胃癌患者。纳入标准：1）经组织病理学检查确诊的胃腺癌患者；2）术前检查中均包含血糖、血脂、血压、身高和体质量等指标；3）有完整的临床病理资料，所有临床病理分期根据2016年第8 版胃癌TNM 分期标准评价；4）有完整的随访资料。排除标准：1）组织活检前接受放化疗；2）除代谢性疾病外的其他慢性疾病或传染病患者；3）有恶性肿瘤史的患者。

根据上述标准，共纳入胃癌患者808例。同时选取同期在天津医科大学肿瘤医院预防科行常规体格检查的1 146例非肿瘤患者作为对照组。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 病史采集时使用标准方法测量患者身高、体质量，取3次测量平均值为最终测量结果。所有患者及对照者仅着轻便室内衣物测量净身高、净重，取仰卧位或坐位测血压。身体质量指数（body mass index，BMI）计算方式为体质量（kg）/身高（m）2。

术前8～12 h，空腹采集10 mL静脉血，离心后送往天津医科大学肿瘤医院检验科进行检测。所有血脂的测定采用Beckman Coulter AU5821 全自动分析仪（购自美国Beckman Coulter 公司），采用酶促比色试验检验甘油三酯（triglyceride，TG），采用均质酶比色试验检验高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）。使用血糖仪测定快速血糖。

1.2.2 MetS的定义 Mets的定义参考中国糖尿病协会（CDS）制定的诊断标准，包括：1）超重和（或）肥胖：BMI≥25；2）高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）和（或）2hPG≥7.8 mmol/L（140 mg/dL），和（或）已确诊糖尿病并治疗者；3）高血压：收缩压/舒张压≥140/90 mmHg，和（或）已确诊高血压并治疗者；4）血脂紊乱：空腹血TG≥1.7mmol/L（150mg/dL），和（或）空腹血HDL-C＜0.9mmol/L（35 mg/dL）（男性），＜1.0 mmol/L（39 mg/dL）（女性）。具备上述4项组成成分中的≥3项即可确诊为MetS。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。采用Fisher's精确检验和χ2检验对分类变量进行比较。连续变量比较采用Z检验，资料分布描述采用x±s。采用Logistic回归分析，计算胃癌发病风险（OR值）。Kaplan-Meier法计算生存曲线及生存期，以Log-rank检验比较组间生存率。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

808例胃癌患者中男性596例，女性212例，平均年龄（60.55±10.28）岁。胃癌患者和对照组的基本特征如表1所示，年龄、性别、吸烟史等一般因素均无显著性差异。

2.2 胃癌患者与对照组的一般情况比较

胃癌患者和对照组的基本特征、空腹血糖、BMI并无显著性差异。与对照组相比，胃癌患者TG 水平较高（P=0.007），HDL-C 水平较低（P＜0.001），高血压发生率高（P＜0.001），差异均具有统计学意义（表1）。

2.3 胃癌患者与对照组MetS的比较

胃癌患者MetS阳性率显著高于对照组（19.1%vs.9.6%，P＜0.001，表2）。与对照组相比，胃癌患者的MetS包含的代谢因素中，HDL-C、高血压、糖尿病发生率明显增高（P＜0.05）。

2.4 MetS与胃癌发病风险的相关性分析

因MetS发生率随着年龄不断增加，本研究将年龄纳入Logstic回归以校正混杂因素。全部胃癌患者中，MetS的发生均与胃癌发病风险相关［OR=2.535（1.805～3.562）］。包括高胆固醇［OR=1.431（1.003～2.041）］、低HDL-C［OR=1.642（1.281～2.106）］、高血压［OR=2.099（1.581～2.787）］及糖尿病［OR=1.830（1.375～2.436）］在内的MetS的各项诊断标准均能提高胃癌患者的OR值。在男性及女性患者中分别分析发现，MetS的发生均与胃癌发病风险增加相关［女性OR=1.514（1.197～2.390），男性OR=2.683（1.798～4.004）］。在男性患者中，MetS各因素中的高BMI［OR=1.969（1.472～2.663）］、高血压［OR=1.864（1.347～2.580）］和糖尿病［OR=2.062（1.410～3.402）］是胃癌发病风险升高的重要因素；在女性患者中，低HDL-C［OR=2.527（1.547～4.127）］、高血压［OR=2.750（1.501～5.037）］和糖尿病［OR=1.808（1.473～2.380）］与胃癌发病风险增加相关（表3）。

2.5 MetS与胃癌临床病理特征相关性分析

分析结果发现，MetS较常见于分化较差，T、N、TNM分期较晚的患者。BMI异常多见于近端胃癌患者，TG升高多见于远端胃癌患者及Borrmann Ⅲ+Ⅳ型。HDL-C降低多见于低未分化，T、TNM分期较晚的胃癌患者（表4）。

男性患者中，MetS较常见于分化较差，T、N、TNM分期较晚的患者。TG升高多见于远端胃癌患者及BorrmannⅢ+Ⅳ型胃癌。HDL-C降低多见于低未分化、T、TNM分期较晚的胃癌患者。高血压较常见于BorrmannⅢ+Ⅳ型，T、TNM分期较晚的胃癌患者（表5）。

女性患者中，MetS 异常较常见于T、N、TNM 分期较晚的患者。TG增高更常见于T分期较晚的胃癌患者（表6）。

表2 胃癌患者与对照组MetS阳性率的比较

表3 MetS与胃癌发病风险的相关性分析

表4 胃癌/胃癌合并MetS患者的临床病理特征分析

表4 胃癌/胃癌合并MetS患者的临床病理特征分析（续表4）

表5 男性胃癌/胃癌合并MetS患者的临床病理特征分析

表5 男性胃癌/胃癌合并MetS患者的临床病理特征分析（续表5）

表6 女性胃癌/胃癌合并MetS患者的临床病理特征分析

表6 女性胃癌/胃癌合并MetS患者的临床病理特征分析（续表6）

2.6 生存分析

采用Kaplan-Merier法绘制生存曲线（图1），发现有MetS 患者中位生存期为18.0 个月，无MetS 的胃癌患者中位生存期为21.0 个月，经Log-Rank 检验差异并无统计学意义（χ2=0.899，P=0.215）。

图1 胃癌患者生存曲线

3 讨论

MetS 是一组包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常的代谢紊乱症候群［2］。近年来，随着对氨基酸、酰基肉碱和脂肪酸等代谢中间体研究的深入，与其相关的多种慢性疾病的相关机制也逐渐被证实。部分研究表明，MetS 与多种恶性肿瘤的发生，如结直肠癌、前列腺癌和胰腺癌等［7，12］相关。研究证实MetS 所包含的血脂、血糖等的异常也与胰腺癌、乳腺癌［13］等多种恶性肿瘤发生、发展相关。然而目前对于MetS 与胃癌的研究较少并且结论并不一致。Lindkvist等［10］研究表明，MetS与女性患者的胃癌发生率相关，且认为这种相关性仅依赖于糖尿病与胃癌之间的关联。然而，Lin 等［11］的研究发现，MetS作为一种代谢异常的整体评价，与男性及女性的胃癌均具有相关性。Kim 等［14］研究发现，含有≥3 种MetS危险因素的患者胃癌的发生率更高。

本研究发现，MetS 可增加所有男性和女性患者胃癌发病风险（OR值），并与低、未分化癌及较晚的胃癌分期相关。Castro 等［15］认为MetS 可通过产生活性氧（ROS）、增加激素的产生和可用性（包括雌激素、胰岛素样生长因子、胰岛素和脂肪因子）和形成一个富能量环境来促进癌症的发展。MetS的各项因素以协同方式通过不同的机制来促进癌症的发生发展。这种激素、氧化还原系统和能量供应的不平衡促进了细胞癌变、血管生成以及癌细胞的增殖和转移。BMI、中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血糖和高血脂［16］相关的多种机制均参与癌细胞的发生发展。

肥胖会促使多种代谢途径异常，如调节过度的性激素、胰岛素、炎症介质和较低水平的脂联素。腹型肥胖与激素水平增加有关，如胰岛素样生长因子和脂联素，这些激素的水平已被证实会影响细胞分裂、愈合和凋亡［17］。有研究发现，肥胖患者幽门螺杆菌感染率增加，与肥胖人群中胃癌发病率的增加相关［18］。Yang等［19］Meta分析也证实超重和肥胖与胃癌风险增加有关，但超重与胃癌之间的相关性仅见于非亚裔患者。本研究发现，BMI与胃癌发病风险之间仅在男性患者中呈显著相关性。

高血清TG水平与多种恶性肿瘤的发生密切相关。有研究发现血清TG水平与癌症发生相关，但这些研究的结果并不一致［20-21］。Lindkvist等［10］研究表明，当TG作为一个连续变量时，可观察到其增高与胃癌发病显著相关。Kim 等［14］研究表明，较高的TG 水平和较低的HDL-C水平与胃癌的风险增加有关。本研究发现，TG和HDL-C与胃癌发病风险密切相关；HDL-C降低与女性胃癌发病风险升高相关；TG和HDL-C异常与分化较差和分期较晚的胃癌均相关。

本研究生存分析发现，伴有MetS 胃癌患者生存期较无MetS 患者短，生存曲线显示伴有MetS 胃癌患者生存曲线在随访中后期低于无MetS 患者，但是两者的差异无统计学意义。这可能与本研究随访时间较短，且本组胃癌患者以进展期为主，整体预后较差相关，对于MetS 对胃癌患者生存的影响需要进一步延长随访时间以客观评价其长期作用。

Zhang 等［22］研究发现，有高血压病史的患者患食管癌和贲门癌的风险增加2倍，但机制尚未明确。高血压和恶性肿瘤可能存在一些共同的生化途径，如体内的有丝分裂原和癌基因可能参与高血压的发病和细胞增殖的早期过程，增加三磷酸肌醇的产量并升高胞浆钙的水平。在本研究男性与女性患者中，高血压与胃癌发病风险均相关，男性胃癌患者中高血压与较晚的临床分期相关。

有研究发现，糖尿病也与胃癌的风险显著相关［23］。有学者提出了高血糖和胃癌之间一些可能的病理生理学机制假说。IGF轴可以调节细胞的增殖、分化、凋亡均与肿瘤的发生有关［24-25］。高血糖也被证实可以通过降低NADPH、形成晚期糖基化终产物［26］来促进ROS的形成。ROS反过来可以促进DNA损伤和癌症的发展［27］。本研究表明，糖尿病也与胃癌发病风险增高相关。

综上所述，MetS 及其包含的肥胖、高血脂、高血糖、高血压等因素均与胃癌风险增加及胃癌的临床病理特征相关，提示代谢紊乱可能在胃癌的发生发展中具有一定作用。