倾向性评分匹配评估肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌的疗效*

张珏 李鑫宝 姬忠贺 马茹 李雁

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）细胞脱落，广泛种植于腹盆腔腹膜表面形成腹膜转移癌（peritoneal carcinomatosis，PC），为患者死亡的主因［1］。以肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合术中腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitone⁃al chemotherapy，HIPEC）［2］作为上皮性卵巢癌腹膜转移（peritoneal carcinomatosis of epithelial ovarian can⁃cer，EOCPC）治疗新策略，虽被证实有效［3］，但在中国仍缺乏比较CRS+HIPEC 与传统减瘤术治疗EOCPC疗效的临床数据。本文旨在利用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）排除混杂因素，评估CRS+HIPEC与传统减瘤术对EOCPC患者的疗效。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2004年5月至2019年5月186 例于首都医科大学附属北京世纪坛医院行手术切除的FIGO分期（2019年）的Ⅲc～Ⅳ期EOC患者的临床资料，根据患者行首次治疗方案，其中115例行传统减瘤术为对照组、71 例行CRS+HIPEC 为研究组。PSM 剔除未配对者后，133例EOCPC患者纳入本研究，其中80例为对照组、53 例为研究组。本研究通过本院伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 传统治疗方案 EOCPC传统治疗方案为传统减瘤术联合铂类和紫杉烷类药物为主的化疗。传统减瘤术范围为全子宫+双侧附件+大网膜+阑尾（若为黏液性卵巢癌）与行盆腔淋巴结+腹主动脉旁淋巴结清扫术。根据妇科肿瘤学组标准［4］：残余瘤（residual disease，RD）中的RD0 为无残余瘤，RD1 为残余瘤大小为0.1～1.0 cm，RD2为残余瘤大小＞1.0 cm；RD0和RD1为满意减瘤，RD2为不满意减瘤。对于无法达到满意减瘤患者行2～3 个疗程新辅助化疗后手术，术后行静脉化疗（intravenous chemotherapy，IVC）、腹腔化疗（intraperitoneal chemotherapy，IPC）、IVC+IPC，靶向治疗以抗肿瘤血管生成药物为主，淋巴结转移或盆腔残余瘤较大患者行盆腔放疗。

1.2.2 CRS+HIPEC 治疗方案 患者平卧大字位，取剑突至耻骨联合正中切口，全面探查肿瘤侵袭程度及PC 范围，行腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）评分［2］。CRS切除范围：前壁腹膜+肝圆韧带+大网膜+小网膜+全子宫+双侧附件+阑尾（若为黏液性卵巢癌）+盆腔腹膜+种植结节切除与行盆腔淋巴结+腹主动脉旁淋巴结清扫术（必要时切除部分肝脏+脾脏+肠系膜+部分小肠+直肠）。完成CRS 后，行肿瘤细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）评分。随后给予开放式HIPEC，药物选择120 mg顺铂+30 mg 丝裂霉素C、120 mg 多西他赛/紫杉醇+120 mg顺铂，HIPEC 灌注温度为43℃、时间为60～120 min。HIPEC结束后行消化道重建，常规缝合关腹。术后行静脉化疗（intravenous chemotherapy，IVC）、腹腔化疗（intraperitoneal chemotherapy，IPC）、IVC+IPC，靶向治疗以抗肿瘤血管生成药物为主，淋巴结转移或盆腔残余瘤较大患者行盆腔放疗。根据Sugarbaker 标准［2］：完全细胞减灭术即CC0为无肉眼可见肿瘤；CC1为最大残留肿瘤大小＜0.25 cm；CC2为最大残留肿瘤大小为0.25～2.50 cm；CC3 为最大残留肿瘤大小＞2.50 cm。

1.2.3 随访 中位随访时间为19.9（1.8～121.5）个月。前2年每3个月复查1次，3～5年后每半年复查1次，5年后每年复查1次。观察终点为中位生存期（median overall survival,mOS），定义为首次手术至肿瘤相关死亡或随访截止时间。

1.3 统计学分析

采用IBM SPSS 24.0、R 3.1.0和PS Matching 3.04软件进行统计学分析。分析方法参照West等［5］研究，设置本研究个案配比为2：1，卡钳值为0.1。匹配后正态分布计量资料采用t检验，偏态资料采用Mann-WhitneyU检验，二分类变量采用检验；Kaplan-Meier及Log-rank法行OS生存曲线比较。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线参数

PSM前共纳入186例FIGO分期中Ⅲc～Ⅳ期EOC患者，其中71例（38.2%）初治行CRS+HIPEC治疗、115例（61.8%）初治行传统减瘤术。匹配前，两组患者基线参数比较结果显示，卡式评分（Karnofsky's performance scoring，KPS）、组织分化程度、有无行IVC、是否放疗进行比较差异均具有统计学意义（P＜0.05），表明基线数据可影响患者OS；匹配后，两组患者基线参数进行比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 两组生存指标比较

匹配后，133例患者中研究组为53例（39.8%）、对照组为80例（60.2%）。截至随访终点，53例研究组生存44 例（83.0%），80 例对照组生存52 例（65.0%），两组生存率差异具有统计学意义（P=0.021，图1A）；研究组的mOS 为87.3 个月，对照组为25.2 个月（95%CI为21.7～28.6），两组比较差异具有统计学意义（P=0.002，图1B）；两组1、2、3、4、5年生存率分别为88.3%vs.73.2%（P＞0.05）、76.4%vs.58.9%（P＞0.05）、70.0%vs.36.7%（P＜0.05）、70.0%vs.36.7%（P＜0.05）、46.7%vs.18.3%（P＜0.05，图1C）。

2.3 亚组分析

133例患者中达到满意肿瘤细胞减灭者64例，其中53例研究组中有29例（54.7%）、80例对照组中有35例（43.8%），研究组的29例中生存28例（96.6%），对照组的35例中生存27例（77.1%），两组生存率差异具有统计学意义（P=0.033，图2A）；研究组的mOS为118.1个月（95%CI为105.0～131.3），显著长于对照组70.7个月（95%CI为23.3～118.2），两组比较差异具有统计学意义（P=0.024，图2B）。

表1 PSM前后两组患者基线资料比较

图1 两组预后比较

133例患者中未达到满意肿瘤细胞减灭者69例，其中53例研究组中有24例（45.3%）、80例对照组中有45例（56.3%）。研究组的24例中生存16例（66.7%），对照组的45例中生存25例（55.6%），两组生存率差异无统计学意义（P=0.215，图3A）；研究组的mOS为87.3个月（95%CI为19.6～155.1），显著长于对照组23.1个月（95%CI为11.9～34.4），两组比较差异具有统计学意义（P=0.028，图3B）。

图2 达到满意肿瘤细胞减灭术对两组患者预后的影响

图3 未达到满意肿瘤细胞减灭术对两组患者预后的影响

3 讨论

在标准治疗模式下，初发EOCPC 的自然病程约50个月，5年OS约为30%，75%患者治疗后复发［1，3-4］。Sugarbaker［2］提出6 种特定腹膜切除方法以优化和完善CRS，并联合HIPEC形成综合治疗策略应用于消化系统肿瘤［6］。晚期卵巢癌多伴有腹腔积液和腹膜转移，与消化道肿瘤相似，因此HIPEC治疗EOC得到越来越多关注，安全性和有效性也逐步得到证实［7-8］。

由于前瞻性临床试验设计难度大、入组标准严、治疗周期长，国内尚缺乏CRS+HIPEC治疗EOCPC的高级别循证证据；同时，单臂或多臂回顾性研究无法排除如年龄、体力、辅助治疗等混杂因素，影响结果准确性。因此，本研究行PSM 匹配后两组参数比较差异无统计学意义，排除了数据偏差和混杂变量。在此基础上，比较CRS+HIPEC 与传统减瘤术对EOCPC患者OS的影响。本研究结果显示，研究组的mOS 较对照组延长62.1 个月，研究组患者的生存率较对照组显著增高，5年生存率（46.5%）为对照组（18.3%）的2.5 倍，提高约30%。提示CRS+HIPEC 治疗可显著提高生存率，延长生存期，为EOCPC患者带来显著生存获益。

CC 评分为CRS+HIPEC 和传统减瘤术治疗EOCPC 的独立预后因素。由于手术范围不同，达到肿瘤细胞减灭术的评价标准也不同［2，5］。本研究为比较CC评分对患者mOS的影响，将匹配后的两组患者行亚组分析结果显示，研究组达到满意肿瘤细胞减灭者的生存率较对照组提高19.5%，mOS延长47.4个月；对于未达到满意肿瘤细胞减灭者，研究组mOS较对照组延长64.2 个月，提示CRS+HIPEC 对患者预后影响有显著性优势。多项前瞻性临床试验结果显示，CRS+HIPEC 治 疗 初 发EOCPC 患 者 的mOS 为22.0～77.8 个月，5年生存率为40.0%～50.0%［7-15］，与本研究相比生存时间较短，原因可能是本课题组自2003年起重点开展PC综合防治新技术研究，标准化的CRS+HIPEC手术操作和流程可严格完成满意肿瘤细胞减灭术，显著延长患者生存期。

综上所述，本研究显示CRS+HIPEC对EOCPC患者有明显的OS 获益。尽管PSM 法消除了参数差异，证据级别仍弱于临床随机对照研究，但结果提示在临床实践中，CRS+HIPEC 为EOCPC 患者的有效措施，规范化的手术操作和标准化的评价可显著提高EOCPC患者生存率，延长生存期。