安罗替尼二线治疗38例铂类耐药晚期肺腺癌患者观察

林建光 许天文 解方为 黄雅瑜 傅德强 戴毅君 赵爱月 戴炀斌

目前，晚期肺腺癌是肿瘤治疗一个难点。患者对铂类联合化疗耐药后，无靶向治疗机会，大部分患者仅能行二线单药化疗，有效率仅为20%，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为2～4 个月，中位生存期（median survival time，MST）为8～11 个月［1-2］，患者生存期未见明显改善，且反复住院静脉化疗依从性极差；另外，二线化疗主要针对体力状况（performance status，PS）评分为0～1分、非高龄患者，PS＞1分及高龄患者基本丧失治疗机会。临床上不断开展铂类联合化疗耐药的晚期肺腺癌患者的疗效及安全研究［3］。本研究旨在通过对38例安罗替尼二线治疗铂类联合化疗耐药的晚期肺腺癌患者的回顾性分析，为晚期肺腺癌治疗提供依据。

1 材料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析2018年6月至2018年12月福建医科大学附属第二医院、中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院收治的38例安罗替尼二线治疗晚期肺腺癌患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟状态、PS评分、脑转移状态、临床疗效及不良反应等。入组标准：1）有病理组织确诊为肺腺癌；2）既往行一线铂类联合化疗出现进展的晚期肺癌患者，拒绝多西他赛或培美曲塞二线化疗，选择安罗替尼靶向治疗；3）PS 均≤2 分，血常规、心肝肾功能无治疗禁忌；4）有可测量的临床观察病灶；5）所有病例至少行2个周期安罗替尼治疗并行疗效评价。排除标准：1）排除驱动基因阳性患者；2）排除出血倾向、药物控制不理想的高血压以及24 h尿蛋白定量＞1.0 g的患者；3）排除有症状的中枢神经系统转移患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 治疗方案为：安罗替尼12 mg/d，服药2 周停药1 周，3 周为1 个周期，每2 个周期后评价疗效。如不良反应出现3/4 级及2 级以上出血，判断与安罗替尼有关，给予最佳支持治疗，并予以必要的剂量调整。第1次调整剂量：10 mg/d，服药2周停药1周；第2 次调整剂量：8 mg/d，服药2 周停药1 周；如8 mg/d剂量无法耐受，则永久停药。

1.2.2 评价标准 患者至少完成2 个周期安罗替尼治疗，评价临床疗效和不良反应。按照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1 进行疗效评价，分为完全缓解（complete reponse，CR），部分缓解（partial reponse，PR），疾病稳定（stable disease，SD）和进展（progres⁃sion disease，PD）；客观缓解率（objective response rate，ORR）为（CR+PR）/可评价病例数，疾病控制率（dis⁃ease control rate，DCR）为（CR+PR+SD）/可评价病例数。不良反应根据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准评价（NCI CTC3.0）。

1.2.3 随访 所有患者均以住院、门诊加电话形式随访，随访日期截至2019年8月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。生存分析采用Kaplan-Meier 法，影响预后多因素分析采用Cox比例风险模型。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

每例患者平均行6.3 个周期安罗替尼治疗。38例患者无CR，其中PR 为7 例、SD 为21 例、PD 为10例。ORR为18.4%（7/38），DCR为73.7%（28/38）。

2.2 生存情况

38 例患者均获得随访，截止至随访期38 例患者已死亡31例，生存7例口服安罗替尼均已经出PD，其中PFS为5.5个月，MST为11.4个月（图1）。8例脑转移患者PFS 为4.5 个月，MST 为9.9 个月，前期均已行脑部姑息性放疗，给予口服安罗替尼，至随访结束均死亡。安罗替尼二线治疗失败后，38 例患者中26.3%（10/38）行单药化疗、5.3%（2/38）行PD-1 抑制剂治疗、68.4%（26/38）行最佳支持治疗。

图1 38例肺腺癌患者生存曲线分析

2.3 不良反应

38例患者中7.89%（3/38）发生剂量下调（从12 mg下调至10 mg），导致剂量下调的主要不良反应是高血压合并蛋白尿（1例）、蛋白尿合并乏力（1例）、手足皮肤反应（1例）；5.3%（2/38）患者发生第二次剂量下调（从10 mg下调至8 mg），导致剂量下调的主要不良反应是高血压（1例）、尿蛋白（1例）。在剂量下调或对症治疗后，所有不良反应受到控制。

38 例患者中最常见不良反应为高血压52.6%（20/38）、乏力36.8%（14/38）、食欲减退36.8%（14/38）、蛋白尿31.6%（12/38）、手足皮肤反应28.9%（11/38）等，3/4 级反应主要是高血压（3 例）、蛋白尿（1例）、手足皮肤反应（1 例）、乏力（1 例），3 级及以上不良反应发生率分为18.4%（7/38）。见表1。

2.4 影响预患者预后多因素分析

采用Cox 比例风险模型进行患者预后的多因素分析，结果显示年龄、性别、PS评分、脑转移状态与患者的预后无关（P＞0.05，表2）。

表1 38例肺腺癌患者的不良反应分析

表2 38例肺腺癌患者预后的多因素分析

3 讨论

安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激抑制剂［4］，通过阻断肿瘤新生血管生成，切断肿瘤营养供给，达到抑制和治疗肿瘤目的。研究结果显示［5-6］，安罗替尼可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-Kit、PDGFR-β的激酶活性。另有研究结果显示［5，7］，安罗替尼可抑制多种肿瘤细胞株增殖、迁移。一项Ⅰ期临床试验［8］确立了安罗替尼12 mg/d，服药2 周停药1周的给药模式。本研究采取上述给药模式，表现出可管理的药物不良反应。

本研究的38例安罗替尼二线治疗对铂类耐药的晚期肺腺癌患者显示，PFS为5.5个月，MST为11.4个月，ORR 为18.4%（7/38），DCR 为73.7%（28/38）。Hanna 等［1］开展的国际Ⅲ期临床试验，比较培美曲塞与多西他赛二线治疗的晚期肺腺癌患者的疗效，结果显示培美曲塞和多西他赛的ORR 分别为9.1%和8.8%，DCR为53.9%和55.2%，PFS均为2.9个月，MST分别为8.3 个月和7.9 个月。因此，本研究与上述研究比较发现，安罗替尼二线治疗对铂类耐药的晚期肺腺癌患者的疗效好于培美曲塞与多西他赛。AL⁃TER0303 研究发现［9-10］，437 例安罗替尼治疗三线及三线以上晚期非小细胞肺癌患者中76.9%为腺癌，19.7%为鳞癌或腺鳞癌，3.4%为其他亚型，31.6%患者具有EGFR 突变，1.6%为ALK 阳性，结果显示安罗替尼的MST 为9.6 个月，PFS 为5.4 个月，ORR 为9.2%，DCR为81.0%，而本研究安罗替尼二线治疗晚期肺腺癌患者的ORR、PFS 及总生存时间均好于AL⁃TER0303三线治疗。其主要原因可能为：1）本研究为二线治疗，安罗替尼靶向治疗应答率理论上较三线治疗可能会高一些；2）ALTER0302［11］及ALTER0303临床试验已证明肺腺癌患者的ORR 好于鳞癌；3）本研究8例脑转移患者均已行脑部姑息性放疗，入组条件相对有优势。

本研究中38 例患者中有3 例患者发生第1 次剂量下调，2 例发生第2 次下调，3/4 级不良反应主要是高血压（3例）、蛋白尿（1例）、手足皮肤反应（1例）、乏力（1 例），3 级及以上不良反应发生率为18.4%（7/38）。而ALTER0303 研究［9］中安罗替尼组8.5%（25/294）患者发生第1 次剂量下调，1.0%（3/294）患者发生第2次下调；导致剂量下调主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、腹泻、厌食、口腔黏膜炎、肝功能异常、蛋白尿、高血脂和乏力，3/4 级不良反应发生率为47.3%（139/294）。本研究3/4 级不良反应发生率较ALTER0303 研究低，考虑与安罗替尼提前行一线治疗有关，另外大部分的不良反应均在ALTER0303 临床试验中出现［12］。为对比标准二线培美曲塞或多西他赛治疗晚期肺腺癌，一项Ⅲ期临床试验［13］结果提示，培美曲塞或多西他赛发生3/4级不良反应分别为20.8%和40.2%，高于本研究中安罗替尼3/4 级不良反应。因此，安罗替尼二线治疗对铂类耐药的晚期肺腺癌患者不良反应相对较少，大部分患者能够耐受。

另外，本研究中8例脑转移患者（均已行脑部姑息性放疗），口服安罗替尼后PFS为4.5个月，MST为9.9个月，PFS及MST差于无脑转移患者，但好于既往二线培美曲塞或多西他赛单药治疗肺腺癌脑转移［1］。遗憾的是ALTER0302及ALTER0303临床试验未对脑转移患者行亚组分析。Cheng等［14］在安罗替尼三线及以上治疗小细胞肺癌Ⅱ期临床试验（ALTER1202）中对脑转移亚组分析显示，安罗替尼治疗组和安慰剂组的PFS分别为3.8个月和0.8个月、MST分别为6.3个月和2.6个月，安罗替尼治疗组能够显著延长小细胞肺癌脑转移患者生存时间，因此开展安罗替尼治疗晚期肺腺癌脑转移患者研究将值得期待。

综上所述，安罗替尼口服给药方便，且二线治疗对铂类耐药晚期肺腺癌患者具有较好的疗效和安全性，因此对于拒绝化疗或体力状况差或高龄的晚期肺腺癌患者，可优先考虑安罗替尼二线治疗。本研究为回顾性小样本研究，结果难免存在偏倚，将继续开展前瞻性研究，并扩大临床试验样本量（包括驱动基因阳性患者），筛选更为有效的疗效指标及预后因素。