射波刀治疗脑干转移瘤的疗效与预后分析

刘群 王晓光 尹强 董洋 李丰彤 袁智勇

脑转移是常见的恶性肿瘤神经系统并发症，据统计约10%～20%的癌症患者在疾病病程中发生脑转移［1］。随着癌症患者生存期的延长及影像技术的进步，脑转移瘤的发病率逐渐升高，其中脑干转移瘤较少见，约占脑转移瘤的5%［2］。一项751例脑干转移瘤患者的研究表明脑干转移瘤最常见的原发灶为肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、结直肠癌和黑色素瘤［3］。由于脑干遍布重要的神经传导束和核团，出现转移后症状明显，严重影响患者的生存质量，未经治疗的脑干转移瘤患者中位生存期仅1～6个月［4］。脑干位置深在，手术十分困难，且脑干对射线较为敏感，较易出现放射性反应，限制了放射治疗的使用，血脑屏障的存在也限制了化疗的效果［5］。上述因素使脑干转移瘤的治疗较为困难。

伽玛刀为目前治疗脑干转移瘤的首选，放射外科具有侵袭性小、照射精确，周边剂量下降迅速等特点，多项回顾性研究表明伽玛刀治疗脑干转移瘤安全有效［6］。但伽玛刀有框架的放射外科一般仅单次使用，因此适用于较小的肿瘤，对于脑干等对放射线较敏感的组织，大分割放射外科如射波刀与单次治疗相比，可以进一步提高肿瘤照射剂量，同时减少周围正常组织的放射反应，也可用于较大的病灶［7］。目前，使用射波刀治疗脑干转移瘤的报道较少，本研究回顾性分析2013年1月至2018年1月天津医科大学肿瘤医院行射波刀治疗脑干转移瘤患者的疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2013年1月至2018年1月于天津医科大学肿瘤医院接受射波刀治疗49例患者，共55个脑干转移瘤（表1）。其中男性27例，女性22例；年龄24～75岁，中位年龄57岁。17例（34.7%）患者曾接受过全脑照射。41例患者治疗时仅有脑干转移瘤，8例患者与其他部位的脑转移瘤一并治疗。中位KPS评分80（50～100）分。脑干转移瘤部位：37 个（67.2%）位于桥脑，9 个（16.4%）位于延髓，9个（16.4%）位于中脑。原发灶病理：肺癌33例（67.3%），乳腺癌5例（10.2%），肾癌4例（8.2%），结直肠癌3例（6.1%），其他4例（8.2%）。25例（51.0%）患者有神经系统症状，包括偏瘫、复视、共济失调等。

1.2 方法

1.2.1 治疗前准备 所有患者治疗前均完成相关检查（血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物等），并对患者的一般状态进行评估。所有患者治疗前行1.2 mm 层厚头部MRI T1 强化扫描，1.5 mm 层厚头部强化CT扫描。

1.2.2 射波刀治疗 大体肿瘤体积（gross tumor vol⁃ume，GTV）定义为强化MRI 或强化CT 上显示的强化病灶体积，在CT和MRI图像融合后勾画GTV，并勾画脑干、晶状体、视交叉等重要危及器官。临床肿瘤体积（clinical target volume，CTV）等于GTV，计划治疗体积（planning target volume，PTV）定义为CTV加定位误差，及CTV外放1.6 mm。危及器官限量（单次等效剂量）：脑干受照量超过14 Gy 的体积（V14 Gy）＜2 cm3，最大剂量（Dmax）＜25 Gy；晶状体Dmax＜2 Gy。治疗计划由MultiPlan 4.6.0治疗计划软件完成。治疗时所有患者均由面网固定，采用颅骨追踪方式进行定位。

1.2.3 疗效及不良反应评估 患者射波刀治疗后每2～3 个月随访1 次，每隔3 个月行MRI 强化检查（图1）。症状性进展定义为治疗后脑干病变引起的症状较前加重，放射副反应按照Common Terminology Cri⁃teria for Adverse Events，version 4.0进行评级。靶区疗效评价按照RECIST 标准评价MRI T1 强化影像上病变变化：完全缓解（complete response，CR）：靶病灶消失；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%；疾病进展（pro⁃gressive disease，PD）：靶病灶最长径之和与治疗开始后所记录到的最小靶病灶最长径之和比较，增加20%，或出现1个或多个新病灶；疾病稳定（stable dis⁃ease，SD）：介于PR和PD之间。肿瘤控制定义为CR+PR+SD。

表1 患者临床特征

1.3 统计学分析

采用R 3.5.3软件进行统计学分析。总生存率由Kaplan-Meier 曲线绘制，Log-rank检验进行单因素检验及Cox回归进行多因素检验分析，以α=0.05作为检验水准，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 剂量学结果

中位肿瘤体积为1.96（0.1～15.6）cm3，总剂量为8.0～40.0 Gy，1～5次/d，中位单次等效处方剂量（α/β=10）为18.3（8.0～23.7）Gy。中位最大单次等效剂量为25.3（11.8～37.4）Gy，中位等剂量线69.0%（58.0%～89.0%）覆盖97%以上的肿瘤体积。

2.2 随访情况

截至2019年7月，中位随访时间为16.5（1～43）个月，26例患者生存。

2.3 局部控制效果

截至随访时间，15个病灶CR，27个病灶PR，6个病灶SD，7个病灶PD。中位无进展生存期17.4个月，半年局部控制率100%，1年局部控制率94.0%，2年局部控制率87.3%。1 例肺腺癌桥脑转移瘤患者（图1A），MRI T1强化图像显示肿瘤体积2.2 cm3，22 Gy分2 次照射。治疗后1年复查显示局部CR（图1B），患者照射后2年死于肺部进展。另1 例乳腺癌脑干转移瘤患者，治疗前MRI T1 强化图像显示肿瘤体积4.5 cm3（图1C），30 Gy 分5 次照射后1年半MRI 复查显示肿瘤PR（图1D），患者射波刀治疗后2年9 个月死于颅内其他部位转移。

图1 射波刀治疗前后脑干转移瘤患者T1加权强化MRI

2.4 生存情况

中位生存时间为14（1～43）个月，全组患者Ka⁃plan-Meier 生存曲线见图2，治疗后半年、1年、2年的生存率分别为75.5%、55.1%、28.6%。23 例死亡患者中，1 例死于肺感染，17 例死于全身肿瘤进展，3 例死于颅内新发病灶进展，2例死于治疗病灶复发。

2.5 单因素和多因素分析

单因素分析未发现相关因素对局部控制率有显著影响，未发现患者KPS评分、颅内病灶数量、原发灶病理、病灶体积等与患者生存期显著相关，但患者年龄、颅外病灶控制情况与生存率相关。Cox多因素分析未发现两项因素与患者生存期显著相关（表2）。

2.6 不良反应

全部患者完成治疗，不良反应主要为1、2级反应，如头痛、恶心、乏力等。1例患者治疗后出现病灶出血，经对症保守治疗后好转。2例患者治疗后随访发现治疗病灶周围水肿面积增大，患者症状加重，经贝伐单抗治疗2个月后好转，考虑为放射性坏死。

图2 患者总生存时间

表2 射波刀治疗参数

3 讨论

转移瘤在颅内的分布与脑组织各个部位血流分布相关［8］，脑干转移瘤相对少见，仅占脑转移的5%，由于脑干神经核团和传导束十分密集，是脑组织与全身联系的重要枢纽，脑干的转移灶常引起明显的神经功能障碍，严重影响患者生存质量。脑干位置深在、遍布重要神经结构，手术十分困难，化疗及靶向治疗效果有限，放疗包括全脑放疗及放射外科为脑干转移瘤主要的治疗手段。

放射外科创伤小、剂量分布精确、靶区外剂量下降迅速，较为适合脑干病变的治疗。自1999年共有20余项使用伽玛刀和直线加速器为基础的放射外科治疗脑干转移瘤的回顾性研究［9］，但使用射波刀的研究较少［10］。除了一项包含200 例的大样本伽玛刀病例研究外［11］，研究的病例数20～60例，中位生存时间3～16.8 个月，局部控制率76%～100%，中位肿瘤体积0.13～2.8 cm3。不同治疗设备之间治疗效果无明显差异［9］。本研究患者的生存时间和局部控制率与之前的研究结果相近。

影响脑干转移瘤患者放射外科治疗后生存时间的常见因素包括原发灶的控制情况、患者KPS 评分、RPA 等级、治疗前是否接受过全脑放疗等。放射外科治疗后脑干转移瘤患者平均5%（0～19%）死于脑干转移瘤进展，约65%（42%～89%）的患者死于全身肿瘤进展，另外25%（7%～43%）的患者死于颅内其他转移瘤进展。因此原发病变的控制情况是决定患者预后的最关键因素［2］。

针对脑转移患者的研究表明，放射外科与全脑放疗联合与单独使用放射外科治疗相比，患者总生存时间无明显差异，但联合全脑放疗可以减少颅内新转移瘤的发生率。但针对脑干转移瘤的研究发现，当放射外科与全脑放疗联合使用时，患者不良反应的发生率明显上升。Peterson 等［12］及Lorenzoni等［13］的研究均表明放射外科和全脑放疗联合治疗的脑干转移瘤患者预后比单纯使用放射外科治疗的患者差。另外一些研究未发现明显差异，但目前鲜见放射外科和全脑放疗联合治疗的脑干转移瘤患者预后比单纯使用放射外科治疗效果好的报道［14］。本研究患者未发现是否接受全脑放疗与患者生存期的关联。目前，研究的病例数较少，且为回顾性研究，放射外科是否应与全脑放疗联合治疗脑干转移瘤仍需进一步研究。

放射外科治疗脑干转移瘤的不良反应发生率较低（1%～12%）［15］。通常认为脑干对射线敏感，目前对于脑干转移瘤适宜的处方剂量尚无共识，多数文献报道的肿瘤边缘剂量（11～20）Gy，由于大量不确定因素的存在，分析肿瘤边缘剂量与肿瘤局部控制率和不良反应发生率的关系较为困难［16］。与剂量相比，照射肿瘤体积与不良反应发生率的关系更为密切。Kilburn 等［17］研究发现肿瘤体积超过1 ml，不良反应发生率明显上升。Voges 等［18］及Flickinger 等［19］研究表明，受照量超过10 Gy 或12 Gy 的正常组织体积与不良反应发生率明显相关。Valery 等［20］使用中位13.4 Gy的肿瘤周边剂量仍取得90%的局部控制率和10个月的中位生存时间。而Lorenzoni等［13］使用中位20 Gy 处方剂量，肿瘤局控率为95%，中位生存时间11.1个月，无显著性差异。由于脑干转移瘤患者通常生存期较短，可能掩盖了后期出现的肿瘤复发和放射性损伤等情况，增加了评估最佳剂量的困难，但Leeman等［21］研究表明，20 Gy以上的处方剂量与患者的生存时间长明显相关。Inoue等［22］报道使用射波刀治疗脑干转移瘤，脑干接受28.8 Gy，5次分割，即单次等效剂量14 Gy以上的中位体积3 cm3，全组患者均未出现放射性不良反应，显示分次治疗可以更好地保护脑干等敏感组织。本组患者限定脑干接受单次等效剂量14 Gy以上照射的体积在2 cm3以下，未发现明显放射性不良反应。

由于框架的限制，伽玛刀多为单次治疗，对于较小的病灶较为有效，由于剂量体积相关的放射性不良反应，限制了伽玛刀应用于较大体积病灶的治疗。射波刀是基于实时影像引导的机器人辅助直线加速器放射外科。治疗精度与伽马刀相近，射波刀多使用70%以上的等剂量线，剂量分布更均匀，而且无框架，创伤更小，患者易接受，同时可以进行大分割放射外科治疗，分次治疗进一步降低了脑组织等晚反应组织的放射损伤，提高了肿瘤等早反应组织的受照剂量，可用于更大体积肿瘤的放射外科治疗［23］。研究表明，射波刀治疗肿瘤直径≥3 cm的脑转移瘤与小体积脑转移瘤的局控率和不良反应发生率无明显差异。Inoue等［22］报道使用射波刀5次分割治疗14例较大体积的脑干转移瘤，脑干病变中位体积为7.4 cm3，其中最大体积为16.6 cm3，病变控制率100%，未出现明显放射性不良反应。本组患者中位肿瘤体积1.96 cm3，最大肿瘤体积15.6 cm3，肿瘤体积与局部控制率无明显相关性，显示射波刀治疗脑干转移瘤受肿瘤体积限制较小，分次治疗大体积的肿瘤与体积较小的肿瘤疗效及安全性无显著性差异。

综上所述，本研究表明射波刀治疗脑干转移瘤安全有效，射波刀无框架，患者耐受度好，分次照射可以用于治疗体积较大的肿瘤，脑干放射性反应发生率低，应进行前瞻性随机对照临床试验进一步评价其治疗脑干转移瘤的疗效和安全性。