弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗选择*

时间：2024-07-28

张婷婷王先火张会来

弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym⁃phoma，DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodg⁃kin's lymphoma，NHL）中最为常见的一种类型。欧美国家，DLBCL 发病率约占NHL 的30%～40%，亚洲国家超过40%［1］。目前，R-CHOP方案被认为是DLBCL标准一线治疗方案。然而，接受一线治疗后仅50%～60%DLBCL 患者被治愈，此外5%患者仅能获得部分缓解，15%～25%患者表现为对任何化疗耐药，还有20%～30%患者获得完全缓解后又出现复发［2］。而这些复发、难治（relapsed/refractory，R/R）DLBCL 患者中仅10%可通过常规的挽救化疗及自体造血干细胞移植被治愈［3］，剩余90%患者预后仍然较差。提示DL⁃BCL患者未满足治疗需求较大，其治疗选择仍需进一步探索。2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）提出基于细胞起源（cell of origin，COO）分型进行R-CHOP+X 方案的治疗策略，但相继失败。近年来，随着细胞遗传学、细胞免疫学以及分子生物学等方法的发展，基于更加精准的分层方法，筛选出不同DLBCL亚组，并进行不同的靶向及免疫治疗，为DLBCL 患者尤其是R/R DLBCL患者带来新的希望。

1 R-CHOP+X方案治疗策略探索

1.1 R-CHOP+伊布替尼方案的尝试

Younes等［4］研究旨在比较R-CHOP+安慰剂方案vs.R-CHOP+伊布替尼方案在DLBCL中的疗效，招募的患者为non-GCB DLBCL。总体人群分析显示：加入伊布替尼未能改善患者的无事件生存。分析该试验失败的原因可能为基于COO 的Hans 分型不精准出现人群选择偏倚；此外，不良反应导致在老年患者中治疗剂量不足。

1.2 R-CHOP+硼替佐米方案的尝试

Davies 等［5］研究纳入初治DLBCL 患者，比较RCHOP+安慰剂方案vs.R-CHOP+硼替佐米方案的疗效，但并未观察到既往报道的组间差异及优势。分析该试验失败的原因可能为DLBCL本身的异质性影响结果，基于COO分型的ABC型、GCB型分类存在严重不足；此外，ABC 型患者年龄较大，使用硼替佐米剂量相对不足。

1.3 R-CHOP+来那度胺方案的尝试

2019年第15届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）来自意大利的U.Vitolo教授公布了ROBUST Ⅲ期研究的最新成果。该研究［6］纳入初治ABC-DLBCL患者，比较RCHOP+安慰剂方案vs.R-CHOP+来那度胺方案的疗效，两组患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）差异无统计学意义。分析该试验失败的原因可能为来那度胺抗肿瘤作用复杂，采用COO分型仍未筛选出真正适合来那度胺治疗的亚组人群。

随着这些研究陆续失败，意味着简单以COO 分型来设计的R-CHOP+X方案治疗策略面临着巨大失败的风险。对于异质性极强的DLBCL，精准分层、精准治疗更为重要。如Schmitz等［7］基于遗传学改变将DLBCL 分为4 型，其中MCD 型（同时出现MYD88 L265P、CD79B突变）患者对伊布替尼敏感性较高，或针对该亚型患者应用R-CHOP+伊布替尼方案会有较好的结果。此外，临床前研究表明，套细胞淋巴瘤对硼替佐米的敏感性取决于PRDM1 的活性，野生型PRDM1 对硼替佐米治疗更为敏感［8］。而约20%～24%ABC 型DLBCL 患者存在PRMD1 突变或缺失［9］，针对PRDM1 野生型的ABC 型DLBCL 患者采用RCHOP+硼替佐米方案可能能得到阳性结果。基于更加精准的分层方法，筛选出不同DLBCL 亚组进行治疗，或许能进一步提高DLBCL患者的疗效。

2 基于分子分层的DLBCL亚组人群的治疗探索

2.1 R2-CHOP用于myc重排大B细胞淋巴瘤

2018年第60届美国血液学年会（ASH）Martine E.D.Chamuleau教授公布了HOVON多中心Ⅱ期研究结果。该研究共纳入85例患者，FISH分析显示，71%患者具有myc和Bcl-2和（或）Bcl-6重排（双打击或三打击）。中位随访时间15.9个月，1年PFS为66%，1年总生存期（overall survival，OS）为85%，PFS和OS均显著高于历史对照数据。上述研究是全球首次针对新诊断myc重排大B细胞淋巴瘤患者的前瞻性研究，R2-CHOP方案治疗显示出一定的疗效和可接受的毒性，并且与历史RCHOP方案或剂量加强型方案相比，R2-CHOP方案疗效更优。myc重排大B细胞淋巴瘤，可以R2-CHOP方案为基础开展Ⅲ期临床研究。

2.2 Venetoclax 联合R-CHOP 方案治疗初治DLBCL患者

CAVALLI Ⅱ期研究［10］共纳入211例初治DLBCL患者，与GOYA研究的历史数据对比显示对于总体患者而言，R-CHOP方案加入Bcl-2抑制剂venetoclax并未使患者获益。但进一步亚组分析显示，免疫组织化学Bcl-2 阳性和FISH 存在Bcl-2 异常的DLBCL 患者加入venetoclax后总缓解率（overall response rate，ORR）和PFS均有获益；对于免疫组织化学Bcl-2阳性患者，ABC和GCB 亚型中均能观察到患者PFS 获益。提示应用venetoclax时可通过检测Bcl-2筛选合适的治疗人群。

2.3 CUDC-907治疗R/R DLBCL患者

该研究［11］共纳入37例R/R DLBCL患者，其中14例存在myc异常，包括：myc易位、扩增和（或）过表达，25例患者接受单药CUDC-907治疗，12例患者接受CUDC-907联合利妥昔单抗治疗。在可评价的30例患者中，总有效率为37%（11/30），其中，存在myc异常的DLBCL患者ORR为64%（7/11），myc正常的患者ORR为29%（2/7），不确定myc情况的患者ORR为17%（2/12）。该研究中，CUDC-907治疗毒性反应整体可控，在未满足治疗需求的患者特别为伴myc异常的患者中展现出较好的应用前景。

2.4 Panobinostat±利妥昔单抗方案治疗R/R DLBCL患者

Assouline等［12］开展的一项Ⅱ期随机临床研究，共纳入40例R/R DLBCL患者，所有患者复发肿瘤部位均进行候选基因和全外显子测序。其中11 例患者对panobinostat治疗有效，且利妥昔单抗未增加疗效反应。中位缓解持续时间为14.5个月，至观察终点时仍然有6例患者维持疗效。进一步基因分析发现，MEF2B基因突变与panobinostat疗效显著相关，伴MEF2B突变的患者反应率显著高于无MEF2B突变的患者（67%vs.18%），伴MEF2B突变的患者实现完全缓解（complete remissioon，CR）或部分缓解（partial response，PR）的似然比为3.67（95%CI：1.46～9.19）。提示MEF2B 突变的患者对panobinostat更为敏感。此外，Morin等［13］研究发现，约11%DLBCL患者伴MEF2B突变，其中GCB亚型更常见，治疗时有针对的选择这部分患者可能使患者获益更多。

目前，还有许多基于遗传学改变进行针对性治疗的临床试验正在进行。一项Ⅱ期临床研究中，研究者拟评估mocetinostat在携带CREBBP和（或）EP300突变的R/R DLBCL中的疗效（NCT02282358）［14］。值得关注的是，由于DLBCL突变谱明显的异质性，突变频率呈长尾特征，即使是最为多见的突变也仅影响约10%～20%患者，不同报道中重叠的基因仅约占10%［15-16］。因此，真正能从基于基因突变特征进行分子靶向治疗中获益的人群较少。近年来，随着细胞免疫学的发展，免疫治疗取得了突破性进展，为DLBCL患者带来新的希望。

3 DLBCL的免疫治疗探索

3.1 ADC治疗R/R DLBCL患者

polatuzumab vedotin（Pola）为唯一靶向作用于CD79b的B细胞恶性肿瘤的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）。Pola 一端靶向B 细胞表面特异的CD79b蛋白（约在95%的B细胞中表达），另一端则连有化疗药物。GO29365研究（NCT02257567）结果显示，在R/R DLBCL且不适合移植的患者中，Pola联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（bendamustine、rituximab，BR）相比单用BR，可显著提高中位OS（median OS，mOS）（12.4个月vs.4.7个月）；CR率也由单用BR的18%提高至40%。基于上述研究结果，2019年6月美国FDA加速批准了Pola与苯达莫司汀、利妥昔单抗联用治疗R/R DLBCL患者，这也是针对该疾病的首款免疫化疗药物［17］。

3.2 双特异性抗体治疗R/R DLBCL患者

mosunetuzumab是CD3和CD20的双特异性抗体，可增强对肿瘤抗原的亲和性，迅速活化T细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。2018年ASH会议公布了该药的Ⅰ/Ⅰb期临床研究结果。该研究共入组55例R/R DLBCL患者，mosunetuzumab单药治疗，ORR为33%。所有获得CR的患者中，中位随访327天仍维持CR。主要的不良反应为细胞因子释放综合征，但均为1～2级。最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少［18］。

3.3 CAR-T治疗R/R DLBCL患者

yescarta为获得美国FDA批准的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-Cell，CAR-T细胞）治疗药物。2018年ASH会议报告了其长期随访数据。截至2018年8月11日，在可评估的101例R/R DLBCL患者中，中位随访27.1个月，ORR为83%（84/101），CR率为58%（59/101），中位应答时间为11.1个月，中位PFS（median PFS，mPFS）为5.9个月，mOS未达到［19］。在真实世界的临床数据中，yescarta与ZUMA-1临床试验相比，具有类似的治疗反应和不良反应。

免疫治疗为许多复发、难治患者带来持久的临床疗效，但仍未做到真正的精准，仍有大部分患者不能从治疗中获益，如何寻找有效的生物标志物预测疗效、筛选敏感人群是免疫治疗亟需解决的问题。通过高通量测序技术寻找调节免疫应答的信号通路，确定肿瘤生物标志物可能有助于肿瘤个体化免疫治疗取得突破。此外，在大肠癌患者中，Tran 等［20］针对KRAS突变的免疫疗法，取得了较好的疗效。未来随着对DLBCL 分子生物学特征的深入了解，DLB⁃CL患者的免疫治疗有望走向精准化。

4 精准检测预测疾病复发-液体活检研究

近年来，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）作为一种无创检测方法，在疗效评价、疾病监测等方面展现出优势。有研究表明［21］，基于CAPPseq 方法的ctDNA 检测，不仅可以识别DLBCL 亚型，而且能够比传统方法更早地预测疾病复发。此外，本课题组检测了42 例配对的DLBCL 患者肿瘤组织及外周血ctDNA突变特征，发现二者具有良好的一致性。外周血中TP53、KMT2D、CARD11 和CREBBP 基因突变可以预测GCB型患者早期复发；SGK1基因突变可预测non-GCB 型患者早期复发。基于ctDNA 检测结果，及早识别那些不能从治疗中获益或高危人群，进一步优化治疗策略，从而提高这部分患者的疗效，改善其预后。