免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤引起的超进展现象分析*

刘小军 综述 刘秀峰 审校

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibi⁃tors，ICIs）具有独特的作用机制和不良反应［1］，改变了恶性肿瘤的治疗现状。ICIs 的疗效产生模式明显不同于细胞毒药物和分子靶向药物，除了延迟出现的肿瘤退缩、更持久的生存获益以及假性进展之外，还有一种特殊的肿瘤进展类型，称为超进展（hyperpro⁃gressive disease，HPD）。HPD是一种肿瘤加速生长现象，多见于使用ICIs 的晚期癌症患者，患者多伴有严重的生存质量下降和极差的预后（图1）。HPD 出现对当前ICIs的疗效评价体系提出新的挑战。近期，一些研究对ICIs 所致HPD 的发生、临床相关性以及分子机制等进行探索。本文聚焦ICIs所致HPD领域的研究现状和最新进展进行综述。

1 HPD的发病情况

1.1 HPD的发现

在一些头对头比较ICIs 和标准化疗的临床试验中，出现了两条生存曲线的“交叉”现象，这些研究包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的CheckMate 057［2］和CheckMate 227［3］、头颈部鳞癌的CheckMate 141［4］、尿路上皮癌的Keynote 045［5］和IMvigor211［6］以及胃癌的Keynote-062 研究［7］。接受ICIs的患者早期发生的肿瘤快速进展，被认为是发生这种“交叉”现象的原因［8］。Champiat等［9］基于肿瘤生长比率（tumor growth rate，TGR）和肿瘤生长速率（tu⁃mor growth kinetics，TGK）两个指标，首次报道HPD现象。此后，一系列的研究应用以上述方法评估HPD的发生。

图1 超进展的发生和评估

1.2 HPD的评估

目前，HPD 的评估绝大多数以TGR 或TGK 为基础。TGR 的计算以RECIST 1.1 标准为基础，计算多个时间点靶病灶最大单径之和的变化，并使用自然对数进行校正而得。TGK 的计算与TGR 类似，同样观察靶病灶最大单径之和的变化，但不予对数校正。HPD则被定义为与使用ICIs前相比，首次评估时靶病灶的TGR 或TGK＞2［10］。与目前使用的RECIST 1.1标准相比，HPD的评估需要在更早的时间点（基线状态之前4～6周）获得肿瘤负荷的数据，用以第1次TGR 的计算。然而，上述HPD 的评估方法仅限于肿瘤的靶病灶，未考虑到非靶病灶的出现和变化。

在实际临床实践中，基线水平之前的CT扫描资料经常难以获得；患者在一线治疗之前无临床可检测到的肿瘤生长，无肿瘤最大单径可供计算，无法计算TGR或TGK。因此，有学者将快速进展作为HPD的替代指标。快速进展（fast progression，FP）被定义为治疗开始6周内，靶病灶最大单径增大超过50%（一般意义上的进展为靶病灶最大单径超过30%），或在12周内由于肿瘤进展死亡［11］。至治疗失败时间（time-to-treatment failure，TTF）短于2 个月也被认为是评估HPD 的替代指标［12］。然而，若使用替代指标快速进展，则有可能将假性进展误认为HPD，因为假性进展的肿瘤最大单径也可能超过50%；或者本应是HPD 的患者（TGR 或TGK＞2），因不能满足快速进展的标准（靶病灶最大单径＞50%）而遗漏；再者，使用这些替代指标时，无法动态反映ICIs对肿瘤生长的影响。

1.3 HPD的发生、危险因素及与预后的关系

1.3.1 泛瘤种 Champiat等［9］研究中HPD的发生率达9%（12/121）。另发现发生HPD和未发生HPD患者两者的中位生存期（median overall survival，mOS）分别为4.6个月和7.6个月（P=0.19）；进一步Cox回归分析显示，HPD与高龄（年龄＞65岁）、更低的近期疗效和更短的生存期相关，但与较大的肿瘤负荷和特定肿瘤类型无关。另一项包含多个瘤种的研究中，HPD的发生率为3.9%（6/155）［10］。

1.3.2 肝癌 一项肝癌患者病例系列研究中［13］，23例患者中6 例出现HPD，均为男性，其中3 例患者接受纳武利尤单抗（nivolumab）治疗，1例患者接受替西利姆单抗（tremelimumab），1 例患者接受替西利姆单抗联合德瓦鲁单抗（durvalumab）治疗；其中4 例患者既往接受经动脉的钇99植入治疗，表明放射栓塞术可能是HPD的危险因素。

1.3.3 NSCLC 在一项NSCLC 的回顾性研究中［14］，HPD发生率达20.9%（39/187）；比较发生HPD和未发生HPD 患者OS，发现发生HPD 患者的OS 明显缩短（4.4个月vs.17.1个月），再次表明HPD是一项严重的预后不良因素。一项病例系列研究中［15］，5.7%（5/87）的NSCLC 患者在第1 个周期ICIs 治疗期间出现HPD。有研究［16］分别使用TGK、TGR和TTF 3个指标分析了263 例使用ICIs 的NSCLC 患者，发现HPD 的发生分别为55 例（20.9%）、54 例（20.5%）和98 例（37.3%）；同时满足TGK 和TGR 两项标准的HPD 患者预后更差，但未发现和HPD 发生相关的临床病理因素。研究表明，TGR和TGK的评估结果类似，但是与TTF有较大的差别。

一项多中心回顾性研究比较了NSCLC患者接受ICIs或者化疗的疾病进展情况。结果发现共59例患者出现HPD，其中ICIs所致者占95%（56例），而接受化疗者仅5%（3例）；2个或2个以上转移者更容易发生HPD（62.5%vs.42.6%；P=0.006）；与发生PD患者相比，6周之内发生HPD者生存期更短（mOS 3.4个月vs.6.2个月；HR=2.18；P=0.003）。该研究表明，HPD是NSCLC预后不良因素，与较大的肿瘤负荷相关，也表明化疗药物可以引发HPD，但发生率远低于ICIs［17］。

1.3.4 头颈部鳞癌 Saâda-Bouzid等［18］研究显示，34例接受ICIs 治疗的头颈部鳞癌（head and neck squa⁃mous carcinoma，HNSCC）患者中，10 例（29%）发生HPD。多因素分析发现，HPD 的发生与较短的无进展生存期（progression-free survival，PFS）相关，但与OS无关。

1.3.5 肾癌 Kobari 等［19］报道3 例接受纳武利尤单抗后线治疗的透明细胞癌患者，第1 个疗程即发生HPD，提示接受多线治疗的晚期肾癌患者，使用纳武利尤单抗有发生HPD的风险。

2 HPD的机制探索

目前，HPD的发生机制尚未明确。部分研究从不同角度阐明HPD发生的内在机制，对于明确HPD的分子机制具有重要意义。一项包含多种肿瘤的研究［10］表明，鼠双微体（murine double minute homolog-2，MDM2）基因扩增与HPD的发生相关。有研究［20］证明MDM2可抑制p53活性，而IFN-γ可增加MDM2的表达，进一步抑制p53的活性。而Peng等［21］研究表明，ICIs可增加肿瘤部位IFN-γ生成，因此推测IFN-γ-MDM2-p53轴有可能介导HPD的发生。在一项小鼠模型研究中［22］，感染结核杆菌的PD-1敲除小鼠产生超量的IFN-γ，导致小鼠死亡。此研究从另一角度证实PD-1阻断和IFN-γ分泌的关系，此结论仍然缺乏临床研究的佐证。

HPD 发生前后可能会发生有意义的基因表达改变。一项研究［23］观察1 例肾透明细胞癌和1 例食管癌患者，这2 例患者在使用ICIs 后发生HPD，通过分析发现发生HPD 前后分子改变，一些抗原处理基因的表达出现下降，IGF-1、ERK/MAPK 和PI3K/AKT 通路活性上调，同时发现一些抑癌基因表达缺失，包括TSC2和VHL。

如前所述，HPD 的发生似乎与放疗相关。研究表明，放疗可通过多种途径导致肿瘤微环境的改变。如放疗可以上调血管内皮生长因子表达，促进肿瘤血管新生和肿瘤生长［24］；其次，放疗也可以上调TGF-β 的表达，进而抑制T 细胞和DC 的活化［25-27］。PD-1阻断导致的其他免疫检查点的上调有助于免疫逃逸的重新出现，加速肿瘤生长［28］。

免疫微环境的改变与HPD 的发生关系最为密切。IgG型单抗的Fc段与巨噬细胞对应的受体FcγR的结合会引发ADCC 效应，并因此消耗巨噬细胞和NK 细胞，从而降低细胞免疫水平，促进肿瘤的进展［29］。一项恶性黑色素瘤的体内研究［30］发现，敲除小鼠FcγR 可以增强PD-1 单抗的抗肿瘤效应，直接证实了FcγR和ICIs的疗效相关性。另一项研究［15］探索NSCLC 患者Fc/FcR 相互作用介导HPD 发生的机制，104 例发生HPD 的患者肿瘤组织中显示M2 型PD-L1+巨噬细胞的大量存在，后者通过耗竭PD-1单抗，分泌IL-10介导HPD的发生。上述两个研究分别从基础和临床角度证实ICIs 诱导肿瘤相关巨噬细胞改变，从而介导HPD发生的内在机制。

调节T 细胞（regulatory T cell，Treg）具有高度的免疫抑制作用，在抗肿瘤免疫反应中发挥负性调节作用。一项研究［31］检测了接受ICI 治疗前后的胃癌肿瘤组织，发现HPD 患者肿瘤组织的Treg 细胞数量增多。另一项关于胃癌的体外研究［31］也表明，基因敲除Treg细胞的PD-1，或使用PD-1单抗阻断Treg细胞PD-1 与配体的结合，发现Treg 细胞的活性增加，肿瘤抑制效应增强。从上述研究得知，PD-1+Tregs很有可能介导了胃癌HPD的发生（图2）。

图2 超进展发生的免疫学机制

3 HPD的临床预测因子

预测HPD 的发生，避免生存期的缩短和生存质量的恶化具有重要的临床意义。Champiat 等［9］研究中，高龄似乎与HPD 的发生相关。然而在另外两项研究中未得到证实［10，13］。HPD 与之前接受过放疗相关。这是因为在Saâda-Bouzid 等［13］的研究中10例发生HPD患者，其中9例患者的肿瘤进展部位位于放射野之内。其他研究同样支持此结论［25-27，32］。

基因表达的改变也有助于预测免疫治疗HPD的发生。一项包含155 例患者的泛瘤种研究［10］中，6 例MDM2 扩增的患者中4 例出现HPD；另外10 例EGFR突变的患者中，8例TTF＜2个月，2例出现肿瘤快速增长，达到HPD的标准。

一项探索性NSCLC HPD 标志物研究［17］中，耗竭T细胞亚型比例增高、效应T细胞/记忆T细胞比例下降与HPD 的发生和更差的预后相关。此研究提示T细胞的分型有助于预测HPD的发生。Lo等［14］的研究中，104例NSCLC患者的肿瘤组织中显示上皮样巨噬细胞浸润。T 细胞或者巨噬细胞的免疫亚型分析有可能预测HPD 的发生。Tunali 等［33］通过结合大量临床病理数据、实验室数据和影像学资料，建立了一项临床预测模型，用于预测NSCLC 患者HPD 的发生。结果表明，此模型对HPD 或TTF＜2 个月预测的准确性分别达73.4%和82.3%。此预测模型有待后续研究进一步验证。

4 小结

HPD 可以发生于几乎所有恶性肿瘤中，与特定ICIs 药物的种类无关。在临床实践中，HPD、一般意义的疾病进展，以及ICI所特有的假性进展三者的甄别具有重要意义。当前，TGK 和TGR 是评估HPD 的主要指标，快速进展和TTF是HPD的两个替代指标。

ICIs 所致的HPD 依然令临床医生充满疑惑。放射治疗、高龄和较大的肿瘤负荷在一些研究中似乎与HPD 的发生相关。ICIs 所致HPD 的内在机制尚未明确。目前，认为肿瘤驱动基因的异常表达、肿瘤微环境的重塑、免疫细胞亚型的“漂移”、其他免疫检查点通路的代偿性激活等可能参与了HPD 的发生。

有研究［11，18］对是否真正存在HPD，以及HPD 与ICIs的关系提出质疑，认为HPD仅在ICIs治疗无效的情况下，肿瘤自然病程的体现，或HPD并非ICIs所特有，其他治疗甚至未经治疗的肿瘤也可以出现HPD现象。至于生存曲线的“交叉”现象，被认为是化疗药物发挥疗效比ICIs更快（至治疗响应时间短），而不是因为ICIs引发HPD所致［8］。鉴于此，在今后ICIs的前瞻性临床试验中，应该将HPD 作为探索性指标加以分析。

总之，HPD是一种全新的肿瘤进展方式，发生机制尚未明确，临床相关性和预测因子有待于进一步阐明。当前研究未能揭开HPD的全貌，亟待未来进一步探索。