低磷血症对去势难治性前列腺癌患者预后的预测价值*

陈海燕 蒋宁 李刚 孟甲 姜埃利

前列腺癌是全世界老年男性中第二常见的恶性肿瘤，每年新增约110万例，死亡30多万例［1］。在中国，前列腺癌发病率也呈上升趋势。大多数前列腺癌患者在诊断时已处于中晚期，绝大多数患者会发展为去势难治性前列腺癌（castration-resistant pros⁃tate cancer，CRPC），这些患者预后差，迄今为止缺乏个性化的治疗策略［2］。因此，探寻有效评估患者预后的方法，是制定个体化治疗方案的前提。研究发现，重度和持续低磷血症组CRPC患者的预后，明显差于无或仅轻度和短暂性低磷血症组的患者［3］。另有研究显示，行唑来膦酸治疗的CRPC骨转移患者中，常有严重和持续的低磷血症发生，与仅伴有轻度和暂时性低磷血症的患者相比，预后明显差［4］。目前，国内尚缺乏血磷水平与前列腺癌相关性的研究，本研究旨在探讨患者诊断为前列腺癌时低磷血症的发病率，以及血磷水平对CRPC患者的预后是否具有预测价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集天津医科大学第二医院2009年1月至2012年1月收治的56例CRPC患者的临床资料。纳入标准：1）均为组织学确诊的前列腺癌；2）均满足欧洲泌尿外科协会CRPC的诊断标准［5］。排除标准：1）伴有其他部位原发肿瘤；2）其他严重心脏、肝脏、肺脏和肾脏疾病。本研究患者年龄为46～83岁，中位年龄为64.8岁。依据美国癌症联合委员会肿瘤分期标准（第7版）确定肿瘤临床分期，评估是否有远处转移及淋巴结转移。

1.2 方法

1.2.1 生化检查 对患者进行肝功能、肾功能、血钙（Ca）、磷（P）、碱性磷酸酶（ALP）水平检测，检测仪器BS2000M全自动生化仪购自深圳迈瑞公司。采用偶氮砷Ⅲ法检测血Ca，磷钼酸紫外法检测血P，偶氮偶联法检测血ALP。血磷的正常值为0.8～1.5 mmol/L，按照血P水平将患者分为低磷组（血P水平＜0.8 mmol/L）、血磷正常组（血P水平为0.8～1.5 mmol/L）和高磷组（血P水平＞1.5 mmol/L）。血Ca正常值为2.05～2.54 mmol/L，血Ca水平＞2.54 mmol/L为高钙血症。血ALP正常值为45～125 U/L，血ALP水平＞125 U/L为高ALP血症。

1.2.2 随访 所有患者均获得有效随访，随访截至2016年1月。生存时间指患者从诊断开始到死亡的时间，并按患者生存时间分为生存≥20个月和生存＜20个月两组。

1.3 统计学分析

使用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用x±s描述，组间比较采用t检验，采用Kaplan-Meier法计算各组生存时间并进行显著性检验，采用单因素分析对影响预后因素进行分析，采用Cox回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CRPC患者血P水平与临床病理特征的关系

所有患者的血P水平为0.43～1.80 mmol/L，平均水平为1.15 mmol/L。其中低磷组13例（23.2%），血磷正常组39例（69.6%），高磷组4例（7.2%）。三组患者的年龄、Gleason评分、临床分期、淋巴结转移、远处转移、分化程度进行比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 血P与肾功能、血Ca、血ALP、骨转移的关系

所有患者血Ca平均水平为2.42 mmol/L，血ALP平均水平为103.77 U/L。三组患者的肾功能及骨转移进行比较差异无统计学意义（均P＞0.05）；三组患者的血Ca和血ALP的均值比较显示，低磷组均高于血磷正常组和高磷组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。根据血Ca、血ALP水平分为高钙血症和非高钙血症组、高ALP血症和非高ALP血症组，分别比较两组患者的远处转移、骨转移、临床分期，结果显示高钙血症组患者的远处转移，特别是骨转移的发生率较非高钙血症组明显增加，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3 单因素分析

血P水平＞1.5 mmol/L患者为4例，单因素分析结果显示，血磷正常组与高磷组对患者生存时间的影响差异无统计学意义，因此将血磷分为低磷组和非低磷组进行统计学分析。临床分期、远处转移及血P水平对患者的生存时间均有影响，差异具有统计学意义（均P＜0.05，表3）。

表1 56例CRPC患者的血磷与肾功能、血钙、血碱性磷酸酶、骨转移的关系

表2 56例CRPC患者的血钙、碱性磷酸酶与远处转移、骨转移、临床分期的关系

2.4 多因素分析

Cox回归模型多因素分析显示，患者诊断时是否存在远处转移、高钙血症及低磷血症是影响预后的相关危险因素，远处转移的HR为3.708，95%CI为1.300～10.578，高钙血症的 HR 为 5.868，95%CI为1.897～18.147，低磷血症的 HR 为 5.448，95%CI为1.532～19.379，而年龄、临床分期、Gleason评分、淋巴结转移、分化程度、血ALP水平差异均无统计学意义（均P＞0.05，表4）。

2.5 生存分析

全体患者的中位生存时间为23个月，低磷组、血磷正常组和高磷组的中位生存时间分别为18、27和24个月，低磷组与血磷正常组以及高磷组比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。因高磷组仅有4例，将血磷正常组和高磷组归为非低磷组，采用Kaplan-Meier法进行生存分析结果显示，低磷组较非低磷组生存时间更短，差异具有统计学意义（P＜0.05，图1）。

表3 56例CRPC患者影响预后的单因素分析

表4 56例CRPC患者的影响预后的Cox回归模型多因素分析

图1 低磷组和非低磷组CRPC患者的生存曲线

3 讨论

与早期局限性前列腺癌相比CRCP治疗难度更大，2004年两项具有里程碑意义的研究报道了CRPC患者使用多西他赛化疗的总体生存率，为CRPC的治疗制定了新的标准［6-7］。在过去3年里有5种治疗方式提高了CRPC的生存率：两种激素类药物（雄激素合成抑制剂阿比特龙和雄激素受体信号抑制剂比卡鲁胺）、第二代紫杉烷化疗药（cabazitaxel）、一种具有靶向骨特性的放射性同位素镭-233（alpharadin）和前列腺酸性磷酸酶靶向主动免疫治疗（sipuleucel T）［8-9］。这些治疗尽管取得了前所未有的成绩，但最多仅延长了患者几个月的生存期，并且在临床上缺乏相应的预测指标而受到限制［10］。因此，还需要制定更加个性化的CRPC管理策略。

重度低磷血症是肿瘤性低磷性骨软化又称肿瘤诱导的低磷性骨软化症（或称Tio）的典型表现，是由成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）过度表达介导的。虽然CRPC或其他恶性肿瘤中FGF23的促肿瘤作用证据尚不充分，但已有研究表明FGF23可以介导重度低磷血症［11］。约90%CRPC患者发生骨转移，并经常使用唑来膦酸（氨基双膦酸）或核因子受体激活剂中和抗体治疗，以减少骨转移的相关并发症［4］。该研究中的两种药物均能减少CRPC患者骨中破骨细胞介导的骨吸收，但在治疗过程中会有轻度和短暂低磷血症发生，其发生率为5.7%。与低钙血症相比低磷血症的临床表现并不明显［12］，因此在CRPC研究中，鲜有报道低磷血症的发生率和发生机制。美国FDA提供的数据中，CRPC患者低磷血症发病率为9.9%～23.0%，取决于行骨靶向治疗患者的百分比［4，13］。

本研究通过回顾性分析显示，56例CRPC患者诊断为前列腺癌时低磷血症的发病率为23.2%（13/56），与国外的数据大致相同［14］。本研究中CRPC患者根据血P水平不同分为低磷组、血磷正常组和高磷组，三组患者在年龄、Gleason评分、临床分期、淋巴结转移、远处转移及分化程度方面差异均无统计学意义，基线具有可比性。有研究显示，高钙血症及高ALP与前列腺癌患者的骨转移呈正相关［15］，本研究全组患者的血Ca平均水平为2.42 mmol/L、血ALP平均水平为103.77 U/L，根据血P的不同分组比较血Ca及ALP的均值，显示低磷组患者血Ca和ALP均高于血磷正常组和高磷组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。本研究进一步将血Ca分为血Ca水平≤2.54 mmol/L和血Ca水平＞2.54 mmol/L两组，分别比较两组患者的远处转移、骨转移、临床分期，结果显示血Ca水平＞2.54 mmol/L组的远处转移特别是骨转移的发生率明显增加，差异具有统计学意义（P＜0.05）。本研究通过单因素分析显示，患者在诊断为前列腺癌时的临床分期、是否有远处转移及低磷血症对患者的生存时间均有影响，差异具有统计学意义（均P＜0.05）。而Cox回归模型多因素分析结果显示，患者在诊断为前列腺癌时是否存在远处转移、高钙血症及低磷血症是患者预后的相关危险因素。本研究中全体患者的中位死亡时间为23个月，其中低磷组，血磷正常组和高磷组的中位生存时间分别为18、27和24个月，Kaplan-Meier生存分析显示，低磷组较非低磷组患者生存时间更短。

本研究结果显示，诊断为CRPC时血P低的患者预后越差，多因素分析结果显示高钙血症、低磷血症和远处转移是CRPC患者预后的相关危险因素，并且高钙血症与远处转移尤其是骨转移密切相关。可以推测，低磷血症可以在一定程度上为CRPC患者的预后提供预测依据。但因本研究为回顾性研究，且纳入例数较少，而且影响血P的因素包括血Ca、骨代谢、甲状旁腺激素等，因此未来尚需要大样本、高质量的研究证实血P在CRPC患者预后中的作用，并且需进一步对血P与FGF23、甲状旁腺激素、维生素D的关系及其机制进行研究。