奥沙利铂过敏反应临床特征的研究*

李小倩 杨全良 何光照 毕延智 张程亮 马剑

根据2015年中国癌症统计数据，结直肠癌发病率位居第5位［1］。奥沙利铂的抗瘤谱广，在胃肠道肿瘤、乳腺、卵巢等多种肿瘤中均有效，尤其在结直肠癌中是最有效的药物之一。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐Ⅱ期有高危因素的患者以及Ⅲ期结肠癌患者术后行含奥沙利铂方案的辅助化疗，转移性结直肠癌患者可选择的联合化疗方案中，除FOLFIRI外，mFOLFOX6、CAPEOX和FOLFOXIRI均为含奥沙利铂方案。奥沙利铂常见的不良反应为神经毒性、骨髓抑制、过敏反应、胃肠毒性和肝脏毒性，其中神经毒性为剂量限制性毒性。在无预处理的情况下，奥沙利铂过敏反应的发生率为10.3%～24.2%［2-3］，过敏反应的发生严重限制了该药物的继续使用，影响结直肠癌患者的生存获益。

虽然奥沙利铂的过敏反应已获广泛关注，但对其有效的防治措施目前尚无共识。关于奥沙利铂过敏反应的药物预防报道甚少，对于已经发生过敏反应患者再次接受奥沙利铂的处理及转归也多为个案报道或小样本的研究。本研究在使用奥沙利铂治疗前常规行小剂量地塞米松预处理，通过回顾性分析，过敏反应发生率低于国内文献报道，且通过多因素分析发现存在无奥沙利铂间隔期为奥沙利铂过敏反应的独立预测因素。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2014年1月至2017年10月苏州大学附属常州肿瘤医院收治的242例含奥沙利铂方案治疗的结直肠癌患者的临床资料，所有患者均经病理确诊。收集患者的基本信息，包括性别，开始治疗时的年龄、体质量、身高，体表面积，肿瘤分期以及转移部位，既往治疗史（既往是否曾使用含铂方案治疗、过敏史），化疗方案，奥沙利铂的剂量，是否合并其他疾病（高血压、糖尿病）。过敏反应相关信息，包括对过敏症状的描述：皮肤、黏膜症状，呼吸道症状，心血管系统症状，持续的消化道症状，其他症状（寒战、鼻涕、关节痛等），生命体征。过敏反应发生时的化疗周期数，奥沙利铂累积剂量，过敏反应的处理及转归，再次接受奥沙利铂前的预处理用药情况以及是否发生过敏反应。消化道症状需排除抗肿瘤药物的不良反应。记录的生化参数包括开始治疗时的Alb、eGFR、嗜酸性粒细胞计数。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 涉及的治疗方案包括FOLFOX4、CAPEOX和mFOLFOX6，部分患者联合贝伐珠单抗靶向治疗，因西妥昔单抗使用前行地塞米松或H1受体阻滞剂预处理，联合使用西妥昔单抗靶向治疗者被剔除。所有病例奥沙利铂输注前30 min给予地塞米松5 mg、帕洛诺司琼0.25 mg静脉推注，FOLFOX4和mFOLFOX6为2w方案，奥沙利铂剂量为85mg/㎡，联合亚叶酸钙、5-FU；CAPEOX方案为3 w方案，奥沙利铂剂量为130 mg/㎡，联合卡培他滨口服2周，奥沙利铂滴注时间为120～180 min。同时静脉使用贝伐珠单抗的患者，贝伐珠单抗的剂量为5 mg/kg，q2w，联合2 w方案，7.5 mg/kg，q3w，联合3 w方案，化疗前1 d给药。

1.2.2 过敏反应的评价标准 过敏反应的严重程度根据CTCAE（V5.0）标准：Ⅰ级：一过性面色潮红或皮疹；药物热＜38℃。Ⅱ级：面部潮红、皮疹；呼吸困难，药物热≥38℃。Ⅲ级：有症状的支气管痉挛伴有或不伴有荨麻疹，需要肠外治疗；过敏反应相关性水肿或血管性水肿；低血压。Ⅳ级：危及生命，需要紧急治疗。Ⅴ级：死亡。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。正态分布变量用表示，非正态分布变量采用中位数及上下四分位数表示，分别采用t检验和U检验对参数型和非参数型的数据进行检验，百分数的比较采用χ2检验，单因素分析确定过敏反应危险因素，P≤0.20的因素纳入Logistic回归模型做多因素分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病例分析

研究共纳入患者242例，一般资料见表1。其中有过敏史23例，无患者有铂类药物过敏史，存在无奥沙利铂间隔期的51例（包括术后使用复发后再使用，stop-andgo疗法，直肠癌术后放疗期间停奥沙利铂），奥沙利铂均经中心静脉输注，首次发生过敏反应的中位周期数6（5.5～10.5）个周期，中位累积剂量为895（716.5～1 075.0）mg，地塞米松使用的剂量5mg/周期。

表1 患者一般资料

2.2 过敏反应的严重程度和转归

在242例患者中，12例（4.9%）发生过敏反应，其中男性6例，女性6例，中位年龄60（53～63）岁，涉及过敏反应14例次，过敏反应的分级，Ⅰ级7例次，Ⅱ级2例次，Ⅲ级5例次，无Ⅳ级，其发生的周期特点见图1。12例患者中有3例患者行药物预处理后继续使用奥沙利铂，所有患者再次接受奥沙利铂治疗前均通过苏州大学附属常州肿瘤医院伦理委员会审核并签署知情同意书，药物预处理方法为奥沙利铂使用前30 min地塞米松20 mg静推，西咪替丁0.3 g静滴，非那根12.5 mg肌注，帕洛诺司琼0.25 mg静推，3例患者中过敏反应Ⅰ级1例，Ⅱ级2例，仅1例成功完成治疗，2例再发过敏反应患者其过敏反应分级Ⅱ级1例，Ⅲ级1例。

图1 过敏反应发生周期特点

2.3 过敏反应的危险因素

本研究病例特点，选择可能的危险因素包括年龄＜60岁、女性、体表面积≥1.58 m2、过敏史、无奥沙利铂间隔期、CAPEOX方案、姑息化疗、累积剂量≥895 mg、同时使用贝伐珠单抗、Alb、eGFR、外周血嗜酸性粒细胞计数等，通过单因素分析得出体表面积≥1.58 m2、过敏史、无奥沙利铂间隔期、CAPEOX方案以及累积剂量≥895 mg（P≤0.20），其中过敏史（P＜0.05），对上述几项指标进一步行Logistic多因素分析，结果显示无奥沙利铂间隔期为奥沙利铂过敏反应独立预测因素（表2），存在无奥沙利铂间隔期的患者，奥沙利铂过敏反应发生率为连续使用奥沙利铂患者的3.78倍。

表2 过敏反应的危险因素

3 讨论

奥沙利铂显著改善了结直肠癌患者的预后，回顾结直肠癌治疗中的大样本临床研究，在安全性观察中多侧重于神经毒性和骨髓毒性。虽然神经毒性为剂量限制性毒性，但过敏反应的发生亦会影响含奥沙利铂治疗方案的继续使用，影响化疗可能带来的生存获益。目前，预防方案暂无标准的用于降低过敏反应的发生率。地塞米松预处理可能降低过敏反应的发生，多项研究支持大剂量的地塞米松（20 mg）可显著降低奥沙利铂过敏反应的发生率［4-5］。对比无预处理（20.6%），10mg地塞米松及10 mg扑尔敏预处理亦降低了过敏反应的发生率（7.9%）［6］。为减少大剂量激素的不良反应，且基于过敏反应发生时间特点，一项研究使用mFOLFOX6方案化疗的结直肠癌患者前5个周期预处理地塞米松剂量为8 mg，从第6个周期开始，第1组继续原方案，第2组地塞米松加量至20 mg，过敏反应发生率从20%下降至7%［5］。AVOID研究通过采用地塞米松与奥沙利铂联合输注方法有效降低奥沙利铂过敏反应的发生率（4.1%），原因考虑地塞米松共输引起的pH变化可能降低过敏反应的发生［7］。本研究所有接受奥沙利铂化疗的结直肠癌患者治疗前均给予地塞米松5 mg处理，过敏反应发生率为4.9%，低于既往报道的无预处理前提下过敏反应发生率，与大剂量地塞米松预处理后过敏反应发生率相当，且地塞米松5 mg预处理安全性高，未出现不能控制的血压和血糖升高，未出现溃疡或消化道出血，可安全的应用于临床。对于发生过敏反应的患者再次接受奥沙利铂的处理通常有下述方法：1）药物预处理；2）延长给药时间；3）脱敏疗法，其中脱敏疗法的成功率最高。奥沙利铂脱敏疗法的成功率高达89%～100%，有报道中所涉及的脱敏治疗对象均为Ⅱ或Ⅲ级过敏反应的患者［8-9］，甚至是对药物预处理失败的患者采用脱敏疗法依然有效［9］。药物预处理成功率的报道不一致，近期则有研究提示成功率高达72.2%［6］。然而，国内外亦有成功率比较低的报道，成功率为25.0%～28.6%［10-11］。本研究有9例患者发生奥沙利铂过敏反应后终止含奥沙利铂方案的化疗，3例患者行药物预处理后再使用奥沙利铂，3例患者均为Ⅰ～Ⅱ级过敏反应，仅1例Ⅰ级过敏反应的患者成功完成治疗，成功率较低。对于发生过敏的患者是否可以继续接受奥沙利铂，需要综合评估可能的风险和获益，关于再次接受奥沙利铂前选择药物预处理还是脱敏疗法需要参考过敏反应的严重程度。另外，皮肤测试在脱敏反应的危险分层中具有重要意义，皮肤测试阳性的患者更易出现过敏反应［12-13］。

本研究单因素分析显示过敏史与奥沙利铂过敏反应发生呈正相关，差异具有统计学意义，Logistic多因素分析提示，剔除混杂因素后，无奥沙利铂间隔期为其过敏反应独立预测因素，存在无奥沙利铂间隔期患者的过敏反应发生率是连续使用患者的3.78倍，与国内外多项临床研究相一致，治疗过程中存在无奥沙利铂间隔期为目前比较被认可的危险因素［14-15］。性别、年龄、挽救性治疗（二线及以上）及奥沙利铂单次输注剂量高等作为独立预测因素可重复性差或证据级别低［16-17］，研究认为贝伐单抗的使用与过敏反应的发生无关［18］，奥沙利铂过敏患者再次使用奥沙利铂时过敏反应均发生于再使用的前3个周期（100%），与文献报道相一致［18］。奥沙利铂过敏反应具有其独特的剂量累积性，通常发生于给药的第6～8个周期，具体机制不详，Ⅰ型超敏反应最常见，被认为由IgE介导［19］。因为机制不详，所以本研究无法精确地推算出过敏反应的危险因素及干预措施。根据上述研究结果，在存在无奥沙利铂间隔期的患者中再次使用奥沙利铂时加强抗过敏预处理措施或行皮肤测试可能降低过敏反应的发生率。

综上所述，本研究在结直肠癌患者中使用含奥沙利铂方案化疗前，常规行小剂量地塞米松（5 mg）预处理，过敏反应发生率为4.9%，且安全性较高，同时多因素分析显示无奥沙利铂间隔期为奥沙利铂过敏反应的独立预测因素，奥沙利铂过敏患者行药物预处理后再次使用奥沙利铂成功率较低，临床应用需谨慎。