老年食管癌的放射治疗研究进展*

食管癌发病率高、恶性度高、治疗效果差，在中国已成为肿瘤致死原因的第四位。食管癌发病率在45岁以后开始快速升高，随着年龄增大，食管癌发病率越发增高，80～84岁时达到高峰［1］。我国食管癌发病中位年龄为67岁。随着老龄化发展，老年食管癌患者逐渐增多，目前70岁以上老年食管癌发病率高达98.57/10万人，已成为常见肿瘤之一。本文从外科在老年食管癌中的应用，放射治疗的应用、放射治疗联合治疗的进展、放射治疗范围、放射治疗剂量及放射治疗技术的应用等方面进行综述。

1 老年食管癌外科治疗所面临的困境

食管癌手术一般考虑为70岁以下患者行根治性切除，但对于年龄＞70岁以及少数高龄接近80岁的患者，是否进行手术治疗成为越来越多的外科医生面临的选择。目前，是否对老年患者进行根治性手术尚无统一结论。多个回顾性分析［2-4］发现年龄＞70岁的食管癌患者术后并发症明显增加，耐受性降低，围手术期死亡率增高。对于年龄＞70岁的老年患者，因其生理机能减退，往往有较多的合并症，如高血压、糖尿病、心血管系统疾病等，机体应对创伤的反应能力及免疫力下降，易在早期形成合并症，谨慎选择手术。因此，对于具备手术条件的老年患者在接受手术治疗时综合评估其生理状况，对于无法手术或拒绝手术的患者，根治性放化疗是延长生存期的主要方法。

另外，对于颈段和胸上的食管癌，由于其周围包绕气管、颈静脉、主动脉及其分支等复杂解剖结构，导致患者外科术后死亡率较高且术后易出现并发症，可考虑放射治疗作为首选治疗手段［5］。

2 根治性放射治疗在老年食管癌中的应用

对于可手术食管癌，患者年龄＞70岁，术前应进行全面评估，术前评估手术风险较大、伴有合并症、心肺功能差的患者可选择根治性放射治疗；对于不可手术老年食管癌，根治性放射治疗是其主要治疗手段。目前尚缺乏高级别仅针对老年食管癌随机研究结果的报道。随机临床试验中，年龄＞70岁的食管癌患者一般被排除在外。因此，目前关于老年食管癌的放化疗资料绝大多数来源于回顾性研究，其病例数一般较少，治疗规范尚未统一。老年食管癌放化疗治疗的回顾性研究见表1。

表1 老年食管癌放射治疗回顾性研究

Servaqi-Venat等［14］报道了30例年龄≥75岁老年食管癌患者，治疗采用顺铂或奥沙利铂联合放射治疗，放射治疗剂量为50 Gy，3年总生存率（overall survival，OS）为22.2%，1、2年无病生存率（disease-free survival，DFS）分别为40%和38%，不良反应可耐受，经过36个月的中位随访，18例患者死于癌症（局部失败9例，9例转移）。Zhang等［15］回顾性分析了128例年龄≥65岁不能手术的胸段食管鳞癌患者，其中73例患者行同步放化疗，化疗方案为铂类联合5-氟尿嘧啶或多西紫杉醇，55例患者行单纯放射治疗，放射治疗剂量为46～70 Gy，两组的3年生存率分别为36.1%和28.5%（P=0.008）；同步放化疗组较单纯放射治疗组出现更严重的急性不良反应，同时研究发现，对于年龄≤72岁患者，同步放化疗组的生存率明显优于单纯放射治疗组，但对于年龄＞72岁患者，两组生存率无显著性差异。Xing等［16］回顾分析75例年龄＞65岁食管癌患者，其中40例同步DDP+希罗达放化疗，35例为序贯放化疗，中位OS分别为33.6个月和15.7个月，差异具有统计学意义，急性毒性在同步组更为常见，但3～4级不良反应两组相似。天津医科大学肿瘤医院17回顾性分析2008年至2013年收治的116例接受根治性放射治疗的老年食管癌患者，其中同步放化疗32例，序贯放化疗24例，单纯放射治疗60例。接受根治性放射治疗或放化疗的老年食管癌患者治疗完成率为95.7%，3级以上急性毒性反应发生率为17.2%，中位OS为17.9个月，表明身体状况好（KPS评分＞80分）的老年食管癌患者在积极对症支持治疗下能耐受根治性放射治疗或放化疗。同时发现同步放化疗、序贯放化疗及单纯放射治疗OS依次下降（P=0.04），老年食管癌患者同步放化疗预后优于序贯放化疗及单纯放射治疗。

以上研究显示老年食管癌患者可耐受根治性放射治疗，部分患者可耐受同步放化疗，但放化疗不良反应较高，治疗过程中需严格把握适应证。根治性放射治疗适应证主要包括：1）早期或临床分期可以根治手术但因内科疾病如心脏病、高血压、肺部疾病等不能手术或手术风险高患者。2）早期或分期可以手术但患者及家属拒绝手术者。3）对于局部晚期可手术患者，可试行术前放化疗，但手术风险高。4）对于因临床分期较晚不可手术的老年患者，可行根治性放射治疗。5）一般生理状况较好者需进行老年综合评估后可考虑同步放化疗。

不能行根治性放射治疗的患者，肿瘤晚期、年龄＞75岁、一般状况较差者可考虑姑息性放射治疗；对于食管穿孔（气管食管瘘或可能发生食管主动脉瘘）者、恶液质以及有明显症状及多处远处转移者以对症支持治疗为主，放射治疗需慎重。

3 同步放化疗中化疗方案

自RTOG85-01临床试验数据发表以来，非手术食管癌治疗标准方案为PF为主的同步放化疗［14］。对于老年食管癌患者，多个回顾性分析［6-7，15，17］治疗均采用铂类联合氟尿嘧啶联合方案，结果显示部分患者可以耐受，但3级及以上不良反应发生率高。随着药物研发进展，一些新的药物也逐渐应用于食管癌同步放化疗中［18］。Xing等［16］对年龄＞65岁食管癌患者采用同步DDP+希罗达放化疗，结果显示中位生存时间为33.6个月，3～4级不良反应与序贯放化疗类似。紫杉类药物在年龄＜70岁食管癌患者同步放化疗中应用逐渐广泛，结果显示紫杉醇联合顺铂的方案有效率高，取得较好的临床疗效［19］。但因其放射性食管炎发生率高，对于老年食管癌患者，紫杉醇联合铂类双药静脉同步放化疗在此并不推荐。

与5-FU及铂类相比，替吉奥作为氟尿嘧啶改进型制剂，具有更高的抗肿瘤活性、更好的生物利用度和更少的不良作用［20-22］。Wang等［23］回顾性分析了56例老年食管鳞癌患者，治疗予同步顺铂和替吉奥放化疗，67.9%的患者完成治疗，客观应答率（objective response rate，ORR）达84%，中位生存时间（median survival time，MST）为18.2个月，3年OS率为30.1%，≥3级放射性食管炎和白细胞下降发生率分别为55.4%t和14.3%，另有5.4%的患者发生严重食管狭窄，3.6%的患者发生严重放射性肺炎。Song等［24］将同步替吉奥放化疗与单纯放射治疗临床疗效进行Meta分析，纳入了8项符合条件的研究，包括536例老年食管鳞癌患者，结果显示放射治疗联合替吉奥的近期有效率、1年及2年生存率均优于单纯放射治疗组，不良事件发生率相似。

目前，PF方案仍是食管癌NCCN指南推荐的常用治疗方案之一，但对于老年患者特别是有合并症、KPS评分不高，应用低毒的化疗药物如替吉奥等可提高治疗耐受性，以期获得理想临床疗效。

4 放射治疗联合靶向治疗

对于对同步放化疗耐受差的老年食管癌患者，研究者试图联合靶向治疗达到减毒增效的目的。多个小样本研究显示了放射治疗联合靶向治疗在老年食管癌治疗中的地位，总体ORR达68.8%～90.0%，MST为7.3～27.2个月，疗效尚可，且不良反应较轻，对于老年患者可耐受［25-29］。其中Song等［28］对比分析了同步放化疗与放射治疗联合厄洛替尼在老年食管癌患者中的有效性和安全性，两组的生存结果无显著性差异，但放化疗组血液毒性发生率更高（P=0.03）。Zhai等［29］对不能耐受同步放化疗食管癌行放射治疗联合厄洛替尼治疗，纳入年龄＞70岁老年患者比例高达61.1%，患者不良反应低，耐受性好。但体而言，研究样本量较少，且多为回顾性研究，随机对照研究少，放射治疗联合靶向治疗的临床疗效仍需进一步证实。

5 术前放化疗

Smith等［11］分析了SEER数据库中2 626例年龄＞65岁食管癌患者，平均年龄为76岁，其中放化疗联合手术为7%，放化疗为39%，30%的患者进行手术治疗，单纯放射治疗为24%；1年生存率分别为68%（CRT+S）、52%（CRT）、53%（S）和16%（RT），CRT+S生存率明显优于S组（P=0.03）和RT组（P＜0.000 1），与CRT组生存无显著性差异（P=0.06）。CRT+S组围手术期死亡率和并发症发生率与手术组相似，因此，术前放化疗可能对于一部分老年患者来说可以耐受，疗效优于单纯手术。Blom等［30］分析了230例接受术前放化疗的患者，其中年龄＜70岁组170例，70～74岁组26例，≥75岁组17例，三组的不良反应发生率无显著性差异（46%，54%，47%，P=0.3），总体并发症发生率无显著性差异（62%，73%，71%，P=0.3），但其中心脏并发症发生率分别为（14%，27%，41%，P=0.02），高龄（OR=1.750，P＜0.001）是心脏并发症发生的独立危险因素，三组的3年生存率分别为59%，44%，31%（P=0.2）。综上所述，术前放化疗对于老年患者来说可以耐受。

6 放射治疗照射范围

由于老年患者生理状况的原因，对放化疗耐受性差，放射治疗照射范围与成年食管癌患者有所区别。Uno等［7］回顾性分析了22例年龄≥75岁老年食管癌同步放化疗患者，其中17例患者接受PF方案同步化疗，5例单药5-FU，放射治疗剂量为50～65 Gy，11例患者采用大野预防性照射，其余患者放射治疗范围仅包括受累区域及原发病灶；结果发现19例患者顺利完成治疗，局部放射治疗患者2级及以上血液学毒性较预防性放射治疗低，且无照射野外复发，MST为9个月，推测老年患者可以耐受同步放化疗，放射治疗范围以受累野照射为宜。Kawashima等［9］分析了51例年龄＞80岁老年食管癌患者的放射治疗，照射范围为肿瘤上下外放3 cm，不进行淋巴引流区预防性放射治疗，结果显示3级及以上心肺相关并发症发生率为26%，其发生与照射范围相关，因此建议老年食管癌患者一般不进行淋巴引流区的预防性照射，须谨慎权衡后进行靶区的勾画。Jing等［31］回顾性分析了137例年龄≥70岁接受放射治疗的老年食管癌患者，其中54例（39.4%）行预防野照射，83例（60.6%）行受累野照射，结果显示两组OS及PFS无差异，但预防野照射组≥3级放射性食管炎的发生率明显高于受累野照射组。由此推测，老年食管癌患者放射治疗可行受累野照射。根据上述研究，老年食管癌患者放射治疗照射野以受累野为宜，建议缩小治疗范围，提高治疗完成率。

7 放射治疗剂量

NCCN指南依据RTOG 8501、9405研究推荐食管癌根治性放射治疗的标准剂量为50～50.4 Gy，然而RTOG 9405研究的结论仍有争议，食管癌根治性放射治疗的标准剂量仍在深入研究之中。Suh等［32］比较高剂量（＞60Gy，中位剂量63Gy）与低剂量（＜60Gy，中位剂量54Gy）同步放化疗食管癌患者的预后，结果显示高剂量组局部控制、PFS及OS均明显优于低剂量组。Li等［17］显示放射治疗剂量≥60 Gy组OS明显优于＜60Gy组（P=0.02）；进一步分析放射治疗剂量60Gy组OS明显优于＜60Gy组（P=0.036），而60Gy组与＞60 Gy组比较OS无显著性差异（P=0.9）。Zhao等［22］表明老年患者接受≥56 Gy为最优化剂量。其他回顾性研究也表明较高放射治疗剂量有更好的局部控制［33-34］，但仍需要前瞻性研究进一步证实。目前尚缺乏针对老年食管癌放射治疗剂量的研究。

8 放射治疗并发症

老年食管癌患者中，进行放射治疗或同步放化疗治疗，其耐受性较差，放射治疗不良反应常见，主要放射治疗并发症包括以下方面：1）全身放射治疗反应：放化疗中，高龄患者出现乏力、食欲下降、恶心等症状较年龄＜70岁患者明显增加，放射治疗中应及时给予输液、支持治疗，以保证放射治疗顺利完成。2）放射性食管炎：放化疗至20 Gy以上，多数老年患者出现吞咽疼痛，部分患者出现进食困难加重，主要原因为放射治疗所致急性食管黏膜反应，轻者建议流质饮食，疼痛明显可予补液、止痛、激素及抗炎治疗，症状可明显缓解。3）放射治疗中食管溃疡或穿孔：放化疗前，部分肿瘤伴有溃疡，放射治疗过程中肿瘤组织退缩，肿瘤造成的食管壁缺损部分由正常组织修补，高龄患者修复能力较差，故增加穿孔发生几率。部分患者合并肿瘤区局部感染，也增加穿孔几率。因此，对于老年患者，同步放化疗前应仔细评估发生穿孔可能，进行预防性处理，如治疗前上消化道造影显示溃疡明显时或患者营养状况较差者，可考虑降低放射治疗分割剂量、单纯放射治疗或治疗予可能局部感染者预防性抗炎治疗，以降低穿孔发生几率。4）心肺相关并发症：高龄患者心肺功能较差，发生心肺相关并发症较高。主要包括肺部感染、急性放射性肺炎、心律失常。放射治疗过程中并发肺部感染、心脏并发症应进行多学科会诊，根据患者情况酌情停止放射治疗或降低放化疗强度。

9 放射治疗技术

随着放射治疗技术的不断进步，调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）显示出较二维放射治疗或三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）靶区适形度好、正常组织特别是心脏和肺等重要器官所接受照射剂量小的优势，患者不良反应发生率低，逐渐成为临床首选放射治疗技术［35］。Freilich等［36］研究发现IMRT与CRT组不良反应差异明显，IMRT组≥3级不良反应发生率明显降发生率低。Lin等［37］报道IMRT较CRT可明显提高总生存及局部无进展生存期，且不良反应低。Li等［17］研究显示，老年食管癌IMRT组OS及PFS均优于CRT组。Kawashima等［9］研究显示应用新的放射治疗技术或降低放射治疗剂量，可以减少受照心肺的放射治疗剂量，进而降低心肺相关并发症。

综上所述，可手术老年食管癌患者围手术期并发症发生率高，术前需要谨慎评估患者对手术的耐受性以减少与治疗相关的严重不良反应；对于不可手术或拒绝手术者，根治性放射治疗是一种可以选择的根治性治疗手段，部分身体状况好的患者可选择同步放化疗，可取得与年龄＜70岁食管癌患者相似的生存获益；同步化疗的化疗药物可选择低毒化疗药物如替吉奥，放射治疗剂量常为50～60 Gy，采用IMRT技术治疗，但同步放化疗后手术治疗需慎重，选择适合的患者术前行放化疗联合手术可提高生存。在老年食管癌患者放射治疗中，同步化疗中药物的选择、放射治疗靶区范围以及放射治疗剂量需要前瞻性临床试验进一步优化。