胃癌靶向治疗的研究进展*

潘婷婷 陈威佐 综述 关泉林 审校

有研究显示，胃癌是继肺癌之后全球第二大肿瘤相关性致死因素［1］。根治性手术是治愈早期胃癌的主要方法，但因胃癌初期症状隐匿，超过半数患者在疾病进展期被确诊，错失手术机会。而化疗药物联合靶向治疗可提高晚期胃癌患者的总生存期（overall survival，OS），但有显著疗效的靶向药物较少。肿瘤生物学的发展致使更多胃癌作用机制被发现，针对胃癌的靶向药物随之产生，本文以表皮生长因子受体家族、血管内皮生长因子（vascular endothe⁃lial growthfactor，VEGF）、免疫检查点抑制剂、MET信号通路、microRNA和其他相关信号通路等为出发点，对胃癌靶向治疗现状综述。

1 表皮生长因子受体家族信号通路

表皮生长因子受体家族是由4个成员组成的酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，可与配体结合成同源或异源二聚体，调节肿瘤的生长及侵袭。因此阻断二聚体形成是研究该靶点靶向药物的出发点。

1.1 表皮生长因子受体

表皮生长因子受体（epidermal growth factor re⁃ceptor，EGFR）作为致癌基因c-erbB1的表达产物，可与EGF、TGF-α、双调蛋白等配体结合。

尼妥株单抗是靶向EGFR的单克隆抗体，日、韩两国针对进展期胃癌患者合作开展的1项Ⅱ期临床研究，对尼妥珠单抗联合伊立替康方案的疗效及安全性进行评估，最终结果无统计学意义，但亚组分析显示，EGFR 2+/3+患者的中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）、mOS均有所延长，目前，Ⅲ期临床研究正在开展中［2］。而西妥昔单抗、帕尼单抗因Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果不理想而未能在胃癌治疗中得到推广。

1.2 人表皮生长因子受体-2

人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）作为目前胃癌靶向治疗研究中最主要的靶点之一，在7%～43%的患者中出现基因突变或过表达。曲妥珠单抗是胃癌临床治疗的靶向药物，通过阻断HER-2形成异源二聚体抑制肿瘤。ToGA研究［3］将HER-2阳性患者随机分为两组，曲妥珠单抗联合一线方案化疗组与单纯化疗组，结果显示在药物安全性相似的情况下，联合组的OS、PFS均优于对照组。曲妥珠单抗的应用使HER-2阳性晚期胃癌患者获益，但临床治疗中发现，多数患者在较短时间内出现曲妥珠单抗耐药（mPFS为6.7个月）［4］。该药的耐药机制与PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活、HER家族成员之间相互作用及肿瘤干细胞表型形成等因素密切相关，具体机制亟需更进一步的研究。

T-DM1为曲妥珠单抗与细胞毒药物偶联物，对于HER-2阳性的晚期乳腺癌具有一定疗效，但未能使晚期胃癌患者临床获益。GATSBY研究［5］研究评估T-DM1在晚期胃癌、胃食管交界癌中最佳用药剂量及药物疗效性和安全性的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，在该试验第3阶段，T-DM1组纳入受试者153例，紫杉烷化疗药物组纳入80例，mOS作为主要评价指标，mPFS、客观反应率为次要评价指标。结果显示，TDM1组与化疗药物组相比，主要评价指标mOS无明显延长（7.9个月vs.8.6个月），次要评价指标mPFS与mOS相符（2.7个月vs.2.9个月）。

帕妥珠单抗主要靶向HER-2二聚化结构域。该药疗效与HER-2过表达关系不密切，因而在HER-2弱表达的胃癌中显示出比曲妥珠单抗更好的疗效。两者作用于HER-2胞外域不同区，因而在胃癌治疗中互补。JACOB研究［6］评估曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合对HER-2阳性胃癌、胃食管交界癌患者治疗疗效的Ⅲ期临床研究，该研究正在开展中。

1.3 酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼是双靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyro⁃sine kinase inhibitor，TKI），主要靶向 EGFR/HER-2。拉帕替尼联合紫杉醇的Ⅲ期临床研究（TyTAN研究）［7］将联合用药与紫杉醇单药分别用于HER-2阳性的晚期胃癌患者，结果显示联合组与对照组的mOS和mPFS均无明显提高。

阿法替尼作为不可逆性TKI，可与酶蛋白基团形成牢固的共价键，致使酶失去活性。1项Ⅱ期临床研究（NCT01522768），共纳入20例胃及胃食管交界癌患者，在曲妥珠单抗治疗进展后给予阿法替尼40 mg/d，结果显示疾病控制率为42%，其中2例治疗效果达部分缓解（partial response，PR）［8］。该药物Ⅲ期临床研究正在开展中。

有研究显示，表皮生长因子受体家族各成员高表达相互关联。高水平HER-3可促进胃癌进展，是胃癌患者不良预后相关因素，而HER-2/HER-3同时高表达是否为不良预后因素还需进一步研究［9-11］。1项关于HER-2和HER-3的双重阻断剂对HER-2阳性胃癌患者疗效的Ⅲ期临床研究正在开展中［6］。

2 VEGF信号通路

肿瘤的发生和进展离不开新生血管。肿瘤新生血管的形成是由多个因素调控的，VEGF作为其中重要成员之一，与胃癌的生长、浸润和转移关系密切［12］。VEGF-A作为该家族的重要成员，可与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor re⁃ceptor，VEGFR）-1和VEGFR-2结合，促进蛋白水解酶合成，降解基底膜，加快新生血管形成［11］。

2.1 VEGF靶向药物

贝伐单抗通过结合VEGF-A，抑制新生血管形成。1项随机、双盲Ⅲ期临床研究，观察贝伐单抗联合化疗药物一线治疗晚期胃癌的疗效。结果显示，试验组与对照组比较无显著性差异，但其它地区患者较亚洲患者临床获益，继续研究发现，亚洲患者血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）基线水平较其它地区患者较低，这是否会导致不同地区胃癌患者新生血管机制有所不同尚未定论［12］。

2.2 VEGFR靶向药物

雷莫芦单抗是靶向于VEGFR-2的IgG1型抗体药物。两项Ⅲ期临床研究（REGARD和RAINBOW）结果显示，雷莫芦单抗单药组与安慰剂组以及雷莫芦单抗联合紫杉醇与对照组相比，相对死亡风险分别减少22%和19%，且OS、PFS均有显著性提高［13-14］。雷莫卢单抗单独或联合紫杉醇用于晚期胃癌、胃食管交界腺癌二线治疗已于2014年在美国、欧盟及日本被批准［15］。雷莫芦单抗+XP方案（卡培他滨+顺铂）一线治疗转移性胃癌Ⅲ期临床研究（RAINFALL研究）正在开展中。

2.3 VEGFR的TKI靶向药物

阿帕替尼是针对VEGFR-2的小分子TKI。1项多中心、随机、双盲实验（NCT01512745）［16］，纳入全身化疗失败的晚期胃癌或胃食管交界癌患者267例，阿帕替尼组176例，安慰剂组91例，试验结果显示两组mOS分别为6.5个月和4.7个月，mPFS分别为2.6个月和1.8个月，不良反应可控。上述研究结果得到国际认可，同时该药的Ⅳ期临床试验（Ahead-G201研究）正在开展中。Cheng等［17］在2017年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上报告了关于Ahead-G325研究，该研究是以R0切除率为主要研究终点的Ⅱ期临床研究，用于评价阿帕替尼联合化疗在HER-2阴性、无法行手术治疗的晚期胃癌患者的疗效，截止2017年1月19日，已纳入28例患者，其中21例治疗评效达完全缓解（complete response，CR），5例疾病稳定（stable disease，SD），18例已完成R0切除，目前研究仍在开展中。

索拉非尼为多TKI，可阻断Ras/Raf/MEK/ERK等多条级联信号通路，并靶向VEGFR-2、血小板源性生长因子受体、FLT3和c-Kit等多种受体，影响肿瘤扩散和血管生成。索拉菲尼联合顺铂在晚期胃癌、胃食管交界癌的Ⅱ期临床研究结果较好，Ⅲ期研究正在开展中［18］。

舒尼替尼是特异性抑制激酶活性及相关信号转导的TKI。1项Ⅱ期临床研究结果显示，舒尼替尼联合多西他赛与对照组比较，不能延长晚期胃癌患者中位疾病进展时间，但客观缓解率（objective re⁃sponse rate，ORR）明显提升（41.1%vs.14.3%）［19］。

瑞戈非尼是针对VEGF-R1、VEGF-R2和TIE-2的多靶点TKI。INTEGRATE研究［20］是以PFS为主要终点的1项多中心Ⅱ期临床研究，共纳入152例胃癌晚期患者，按照2：1比例随机分组（瑞戈非尼组和安慰剂组）。结果显示，瑞戈非尼组较安慰剂组mPFS、mOS均有显著提高（2.6个月vs.0.9个月；5.8个月vs.4.5个月），该药物的Ⅲ期临床研究正在开展中。

3 免疫检查点抑制剂

逃避免疫系统的监视和杀伤是肿瘤细胞的重要生物学特征，而免疫检查点通路是肿瘤免疫逃避的主要机制。肿瘤细胞可通过多条途径调控免疫检查点活性，逃避免疫系统的监视。目前，研究较多的是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lympho⁃cyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmedeath-1，PD-1）及其配体-1（PD-L1）。

3.1 CTLA-4

CTLA-4是T细胞跨膜受体，激活后结合于抗原呈递细胞（antigen presentingCells，APC）上的B7配体，进而阻断T细胞活化。抑制CTLA-4可使大量T细胞持续活化，导致更强的抗肿瘤作用［21］。该靶点抑制剂主要包括tremelimumab和ipilimumab，两者先后被用于晚期黑色素瘤的治疗。tremelimumab用于晚期胃癌二线治疗疗效评估的研究结果显示，虽然ORR较低，但1例患者评效达PR，持续时间超过32个月，18例患者中有4例临床获益，不良反应可控［22］。而ipilimumab未能使晚期胃癌患者临床受益。

3.2 PD-1/PD-L1

PD-1的主要作用是限制炎症反应时外周组织中T细胞的活性。慢性感染或肿瘤可刺激PD-1上调，并与APC上的PD-L1和PD-L2配体结合，从而抑制T细胞增殖和细胞因子产生。pembrolizumab和niv⁃olumab是抗PD-1单克隆抗体，1项ⅠB期临床研究，将pembrolizumab用于PD-L1阳性胃癌患者。结果显示，ORR为22%，mOS为11.4个月，1年OS率达42%，不良反应可控［23］。另一项研究将nivolumab用于胃癌患者，结果显示mOS为5个月，治疗应答率为12%，但应答率与PD-L1的表达与否无紧密关系［24］。dur⁃valumab为PD-L1抑制剂，1项Ⅰ期临床研究发现胃癌患者对durvalumab的总应答率为25%［25］。

免疫靶点抑制剂在胃癌治疗中的疗效不容忽视，对该通路的具体机制，还存在很多疑问，如PD-L1的阳性表达是否影响抗PD-1/PD-L1药物的治疗效果；PD-L2的具体作用机制；双重免疫靶点抑制剂联合治疗胃癌疗效及不良反应；针对EB病毒感染型以外的其他类型胃癌是否存在高度特异性免疫检查点。

4 MET信号通路

癌基因成瘾是指肿瘤的发生依赖于特定细胞信号的现象，受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是与癌基因成瘾有关的治疗靶点，作为实体肿瘤亚组中最具遗传扩增和失调的RTK之一，MET可与肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）结合，进而促进癌症的进展。研究显示，胃癌中10%～20%的患者有MET基因的扩增［26］。

rilotumumab为MET受体抑制剂，通过结合HGF达到抗肿瘤效应。1项Ⅱ期临床研究，将MET过表达的晚期胃癌、胃食管交界癌患者随机分为两组，实验组给予rilotumumab+ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨）方案，对照组给予ECX+安慰剂。结果显示，试验组mOS为8.9个月，较对照组明显改善，且不良反应可控［27］。但RILOMET-1和RILOMET-2的研究（关于rilotumumab联合化疗药物治疗MET阳性晚期胃癌的研究）却因过高的死亡风险而未完成［28］。

onartuzumab是靶向HGF/c-MET的单臂抗体，Shah等［29］研究开展的双盲安慰剂对照随机Ⅱ期研究，纳入123例HER-2阴性晚期胃癌患者，评估onar⁃tuzumab与mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU）联合治疗安全性及疗效，onartuzumab组与对照组比较，不良反应发生率明显提高（55%vs.40%），且mPFS无明显改善（6.77个月vs.6.97个月）。

5 microRNA和lncRNA

microRNA（miRNA）与lncRNA是参与细胞增殖、转录及转录后调控的体内长链非编码RNA。异常表达时可引起细胞生物遗传表型的改变，进而导致肿瘤。上述两种RNA异常表达，在不同肿瘤中可产生相反的作用。其中miRNA-125b通过靶向STARD13和NEU1来促进胃癌的侵袭和转移［30］。而miR⁃NA200c与FN1结合可抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭［31］。GACAT3作为一种lncRNA，被白细胞介素-6/STAT3信号诱导，促进胃癌细胞增殖［32］。目前发现与胃癌相关的miRNA和lncRNA还有miRNA-196a、miRNA-21、miRNA-29、miRNA-16、miRNA-204、miRNA-9、MEG3等，上述RNA单独或联合其他通路作用于胃癌细胞。miRNA与lncRNA的研究可能成为胃癌诊断及治疗的新出发点。

6 mTOR信号通路

PI3K/AKT/mTOR信号通路可通过多种机制诱导肿瘤的发生和进展，而mTOR是该通路的关键下游蛋白激酶。作为mTOR抑制剂，依维莫司（RAD001）用于胃癌患者的Ⅱ期研究结果显示，疾病控制率高达56%。但在依维莫司的Ⅲ期研究中，单药治疗未能改善难治性胃癌患者的OS［33］。

7 FGFR信号通路

FGFR基因突变或过表达可引起多种肿瘤的发生和进展，其中与胃癌相关的为FGFR2（也称为K-samⅡ基因），该基因扩增已发生在2%～9%的胃癌患者，FGFR2与FGF配体结合，通过FGF7/FGFR2信号tongl介导癌细胞生长。dovitinib是FGFR的TKI，作为一、二线治疗失败后FGFR2阳性胃癌患者补救治疗的Ⅱ期临床研究（NCT01719549）正在开展中；另一项正在进行的探讨dovitinib疗效性和安全性的Ⅱ期临床研究（NCT01576380）并未对晚期胃癌患者的FGFR进行区分；多西紫杉醇联合dovitinib作为一线化疗失败后晚期胃癌二线治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT01921673）也在开展中［34］。

近期有研究发现，FGFR4在胃癌标本中的表达率为38%～44%，与淋巴结转移和预后差相关，在胃癌细胞中沉默FGFR4表达导致癌细胞增长率下降和凋亡率上升，这与半胱氨酸蛋白酶3和凋亡抑制基因Bcl-xL相关。因此，几种FGFR的共表达可能为不良预后因素。

8 其他信号通路

8.1 TRAIL信号通路

TRAIL是TNF家族成员，结合相应受体后，触发细胞凋亡。胃癌细胞可抑制TRAIL凋亡途径，而某些化疗药物如紫杉醇能增加其作用强度，将TRAIL与化疗药物联合可使胃癌患者获益，目前该研究正处于临床前阶段［35］。

8.2 PARP信号通路

在肿瘤细胞中，PARP可修复损伤的单链DNA，PARP抑制剂能阻断肿瘤细胞的修复功能。1项纳入胃癌患者的Ⅱ期临床研究结果显示，olaparib（PARP抑制剂）联合紫杉醇与对照组比较，mOS显著提高，在ATM低表达患者中明显［36］。但其Ⅲ期临床研究未得到理想结果。

8.3 COX-2信号通路

COX-2可通过MAPK、VEGF、P53等途径调控癌细胞增殖，促进新生血管、淋巴管形成。COX-2抑制剂已被证实有抗癌效应，该通路在胃癌中的作用正处于研究阶段。

8.4 MMP信号通路

MMP是作为蛋白水解酶，对肿瘤细胞基底膜产生水解作用，并能损坏胞外基质。MMP抑制剂作为胃癌靶向治疗的研究正在开展中。

9 结语

肿瘤生物学及液相诊断技术的进步使更多靶点及靶向药物被发现。但相对于其他癌症，胃癌靶向药物的疗效欠佳，原因总结为以下几点：1）胃癌的高度异质性导致靶向药物仅对特异亚型的胃癌有一定疗效；2）缺乏明确的组织或血清学标志物来预测靶向药物的疗效；3）单分子靶向药物在胃癌治疗中的局限性；4）靶向药物快速耐药的产生等。针对上述问题，应在研究胃癌病因学及靶向治疗的基础上对靶向诊断开展更深入的研究，以发现更多特异性生物学标记物对胃癌进行细致化的分型，同时用于靶向药物临床疗效预测。胃癌靶向治疗的前景较好，PD-1/PDL-1、TRAIL、miRNA与lncRNA等新靶点的发现、胃癌新分子生物学分型的产生、液相诊断技术的发展等均给胃癌的靶向治疗和个体化治疗带来新的希望。

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