小细胞肺癌个体化治疗进展*

张爽 柳菁菁 程颖

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小细胞肺癌个体化治疗进展*

张爽 柳菁菁 程颖

程颖教授，主任医师，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴，卫生部有突出贡献中青年专家。现任吉林省肿瘤医院院长、吉林省肿瘤研究所所长、吉林省抗癌协会理事长。担任中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、CSCO小细胞肺癌专家委员会主任委员、中国抗癌协会常务理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员、中华医学会肿瘤学分会委员、中国医师协会肺癌专业委员会副主任委员、吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员、吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员等。担任《中华肿瘤学杂志》等多个杂志编委。承担国家十二五、十一五重大科技攻关、863、国家自然科学基金在内多个科研课题。撰写学术论著27部。发表论文140余篇，SCI收录29篇。

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有进展迅速、早期转移、预后差的特点。SCLC的治疗一直是研究者关注的焦点。精准医学和个体化医疗的发展打破了SCLC治疗领域多年的沉寂，使SCLC的治疗模式发生改变。生物信息学的进步加速了对SCLC分子机制的理解，发现SCLC个体化治疗的一些潜在靶点，在临床研究中针对这些靶点的药物进行不断的探索，描绘着SCLC个体化医疗的美好前景。

小细胞肺癌 一线治疗 二线治疗 分子靶向治疗 免疫检查点抑制剂

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中侵袭性最强的亚型，也是研究者关注的焦点。近年来，国内外肿瘤医师在SCLC的诊治领域进行了不断探索，SCLC治疗策略正在改变。手术治疗成为早期SCLC综合治疗中的重要组成部分，术后辅助治疗选择逐渐明晰；胸部放疗在SCLC治疗中进一步优化，应用范围进一步扩展；预防性脑照射（prophylac⁃tic cranial irradiation，PCI）更加完善；化疗方案不断优化，开始尝试新的化疗药物与新的治疗模式，为SCLC提供新的治疗选择。随着基因组测序技术，生物信息学的不断进步与大数据平台的建立和应用，SCLC的精准医疗初露端倪，极光激酶（Aurora kinase）抑制剂、抗体偶联药物、免疫检查点抑制剂成为SCLC个体化治疗中的新星。深入探索SCLC分子机制，寻找潜在治疗靶点，研发新的药物是实现SCLC个体化医疗的希望。

1 SCLC治疗策略精细化

SCLC的治疗一直是困扰医生的难题，然而研究者探索的脚步从未停歇，40年间SCLC的治疗模式逐渐改变，以放化疗为主的综合治疗不断细化。2016年结合最新的研究进展和中国自己的研究结果，中国临床肿瘤协会（Chinese Society of Clinical Oncolo⁃gy，CSCO）制定了中国第一个SCLC的临床指南，成为SCLC治疗的又一重要事件。

手术作为肿瘤治疗的一种重要手段，曾一度成为SCLC治疗的禁忌，2010年以后研究者开始重新思考外科治疗对SCLC治疗的作用和意义。对监测、流行病学和最终结果（the surveillance，epidemiology，and end results，SEER）的回顾性分析［1-2］发现，早期SCLC手术治疗可以获得更好的生存，手术治疗成为约5%的早期SCLC综合治疗中不可或缺的部分，因此CSCO指南推荐肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术，是T1～2N0的局限期SCLC的基本治疗策略。SCLC术后是否接受辅助化疗，证据仍然来自回顾性研究，JCOG9101研究［3］证实术后SCLC接受辅助化疗有生存获益，Ⅰ期患者获益显著，5年总生存（overall survival，OS）率为66%。针对术后辅助放疗有两项回顾性研究，SEER数据库的回顾性分析发现，N2患者术后接受辅助放疗生存期可提高6个月（22个月vs.16个月）。另一项美国国家癌症数据库（the National Cancer Database，NCDB）的回顾性分析［4］发现，辅助放疗使N2患者5年生存率提高10%（P＜0.001），N1患者5年生存率提高5.6%（P=0.22），尽管N1患者术后放疗的生存率没有差异，但N1患者有生存获益的趋势。故指南推荐SCLC术后应行依托泊苷+铂类的辅助化疗，N2和N1患者行辅助放疗。

胸部放疗是指南推荐的局限期SCLC的基本治疗策略。然而胸部放疗的理想分割方式仍在探索中。CONVERT研究［5］比较了1次/日与2次/日放疗对体能状态（performance status，PS）较好的局限期SCLC患者的疗效和毒性。研究发现两种分割方式的生存获益和毒性相似，但2次/日放疗的治疗完成情况较好。研究认为两种分割方式都可以作为PS评分好的局限期SCLC患者的治疗选择。对于广泛期SCLC是否有必要进行胸部放疗，有研究［6］比较了完成4～6个周期含铂化疗获得缓解的广泛期SCLC患者接受或者不接受胸部放疗的局控率和生存获益情况，研究发现胸部放疗可延长患者的无进展生存期（pro⁃gression-free survival，PFS），同时也提高了2年生存率和胸部控制率，研究认为对一线化疗敏感的广泛期SCLC患者，如果远处转移病灶得到控制且一般状态较好，可行胸部放疗。

PCI虽然能够降低SCLC脑转移的发生和改善生存［7-8］，但是其相关毒性不可忽视。PCI的神经毒性主要由其对室管膜下层和海马区神经前体细胞的损伤和诱导的炎症反应所致［9］。而发生在海马区的脑转移低于5%［10］，海马体保护的精准放疗理论上能够降低神经认知功能损害，目前相关的研究正在进行。对于广泛期SCLC，PCI是否有价值，日本的一项PCI治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究［11］发现，虽然PCI显著降低脑转移发生的风险，但并未改善OS，因此广泛期SCLC化疗有效患者是否进行PCI治疗需要根据患者的个体情况综合考虑。

在广泛期SCLC一线治疗方面，研究者也进行了探索。伊立替康/顺铂（irinotecan/cisplatin，IP）方案虽然是广泛期SCLC一线治疗的标准方案之一，但不同的研究伊立替康采用的剂量并不相同。不同剂量IP方案一线治疗广泛期SCLC的Ⅱ期研究，通过剂量爬坡探索伊立替康的合理剂量。

拓扑替康是目前推荐的SCLC的二线治疗方案，然而其有效率不足20%［12］。对复发耐药SCLC的治疗研究者也进行了诸多尝试，但始终没有突破性进展。有研究［13］采用小剂量顺铂、依托泊苷、伊立替康，每周用药的节拍化疗方案与拓扑替康单药比较治疗敏感复发SCLC的初步结果获得OS和PFS改善，但是节拍方案3/4级血液学毒性发生率更高，并且因毒性减量和延迟治疗的情况更常见。节拍联合化疗方案或许可作为SCLC的二线治疗选择，但其安全性需要关注。未来需要深入探索节拍化疗的最佳药物组合、合理剂量、应用的频率、持续的期限，以及明确适合进行节拍化疗的人群。

2 SCLC个体化治疗的探索

精准医学的提出正在改变临床实践，驱动基因的发现和靶向药物的发展正在使肿瘤诊治领域向精准医疗迈进。精准医学的浪潮也促进了SCLC个体化治疗的发展。尽管SCLC个体化治疗的探索面临诸多挑战，但为实现SCLC的个体化治疗，针对潜在的靶点，包括靶向Aurora激酶、Notch信号通路、免疫靶向等几个方面进行了不断尝试。

2.1 Aurora kinase抑制剂

Aurora kinase参与中心体的成熟和分裂，纺锤体的组装，染色体排列到赤道板，平均分配到子细胞和细胞质分裂，在有丝分裂中发挥重要作用［14］。Myc是Aurora激酶的转录调节因子，能够上调Aurora kinase表达，而Aurora-A具有稳定Mycn，抑制Mycn降解的作用［15］。研究发现存在Myc改变的SCLC对Aurora激酶抑制更敏感［16］。Myc是一个与小细胞肺癌关系密切的原癌基因，约20%的SCLC存在Myc家族基因的改变［16-19］。Myc受多种信号调控，也可以调控多种基因。Tp53/RB基因敲除鼠自发形成肿瘤，单细胞分析［20］发现某些肿瘤细胞具有更强的增殖能力，这样的细胞高表达上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）和CD24，低表达CD44，同时存在Myc家族基因异常活化，抑制Myc活化能够影响这类细胞的生长、自我更新和生存。提示存在Myc基因活化的SCLC可能是SCLC重要的一种亚型，最近Mollaoglu教授及其团队首次构建了c-Myc小鼠SCLC模型，而且这种类型的SCLC侵袭性更强，生长更迅速［21］。靶向Myc可能是未来治疗这类SCLC的策略之一。

alisertib是一种选择性Aurora A抑制剂。但alisertib治疗非选择性复发耐药SCLC的Ⅱ期研究中的有效率仅为21%［22］，与二线拓扑替康疗效相当。可见Aurora激酶抑制剂发挥疗效同样需要筛选适合的人群。2016年欧洲临床肿瘤协会年会（European So⁃ciety for Medical Oncology，ESOM）报道了Alisertib比对安慰剂联合紫杉醇二线治疗SCLC的研究［23-24］。研究发现接受Alisertib+紫杉醇联合治疗和安慰剂联合紫杉醇治疗的PFS分别为3.32个月和2.17个月（P=0.038），其中c-Myc阳性患者从alisertib+紫杉醇联合治疗中获益更多，而且其中1例存在Mycl1融合基因的SCLC患者，alisertib治疗后，疗效接近完全缓解（complete response，CR），PFS长达18个月。提示My⁃cl1融合基因可能是SCLC的治疗靶点。这项研究看到了SCLC实现个体化治疗的希望，然而Mycl1融合基因能否使SCLC个体化治疗的梦想成真，还需要明确Aurora激酶抑制剂在存在Mycl1-JAZF1融合基因的SCLC中的潜在分子机制，存在不同的Mycl1融合基因的SCLC对Aurora激酶抑制剂疗效是否有差异。另外Mycl1融合基因是否能够成为治疗靶点也需要临床研究进行验证。

2.2 抗体偶联药物

近年来，化疗药物在SCLC治疗中鲜有突破，针对SCLC异常基因突变的靶向治疗屡屡受挫，而通过单克隆抗体联合细胞毒性药物精准攻击目标肿瘤细胞的抗体偶联药物（antibody drug conjugates，ADCs）逐渐进入了人们的视野。抗体偶联药物不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素靶向杀灭肿瘤细胞［25］。通过这种组合方式，既降低了细胞毒性药物对正常细胞的毒性，又克服单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性，是非常具有前景的药物。

Rova-T由人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素组成，利用肿瘤细胞表面的DLL3表达识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内，达到定向杀死肿瘤细胞的作用［26］。DLL3是Notch信号的配体之一，是Notch信号的抑制因子，可直接影响Notch下游的靶基因ASCL1，DLL3过表达与神经内分泌肿瘤的发生相关［27］。免疫组织化学检测显示约有80%的SCLC肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在DLL3表达［21］，因此DLL3可能是SCLC理想的治疗靶点。研究发现［26］，在SCLC患者衍生的鼠移植瘤模型中（patient-derived xenograft，PDX）给予Rova-T治疗可获得持久的疗效。Rova-T治疗复发SCLC的剂量爬坡研究纳入一线系统治疗后进展的SCLC患者73例（2/3为广泛期、1/3为局限期），共获得50例患者的组织标本，并检测了DLL3的表达水平。研究确定的有效剂量为0.2～0.4 mg/kg，该剂量组60例可评价患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为20%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为70%。DLL3+可评价患者28例，ORR为39%，CBR为75%，Rova-T二线治疗DLL3+患者的ORR为40%，CBR为73%；三线治疗的ORR为38%，CBR为77%。初步的研究结果验证了Rova-T对SCLC具有良好的疗效，成为SCLC个体化治疗漫漫长路中的一道曙光。2016年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上更新报道，被选为突破性研究［28］。2016年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）再次更新研究结果［29］，60例可评价患者的中位PFS为2.8个月，中位OS为4.6个月，1年OS为18%。在DLL3+≥50%的26例患者中，10例（38%）获得缓解，中位PFS为4.3个月，中位OS为5.8个月，1年生存率为29%。该研究证实了Rova-T治疗SCLC尤其是DLL3高表达的患者具有显著而持久的疗效。对于仍然没有标准治疗推荐的SCLC三线治疗的患者，Rova-T治疗DLL3高表达患者可以获得50%的ORR和33%的1年生存率，远远高于传统化疗药物的疗效。未来Rova-T能否成为SCLC三线治疗的标准治疗选择，也许正在进行的Rova-T针对DLL3表达的SCLC三线治疗的Ⅱ期研究（TRINITY）能够回答这个问题。Rova-T不仅是治疗SCLC首个有效的ADCs，而且DLL3可能是Rova-T治疗SCLC的第一个预测生物标志物，这为一直以来令人伤神的SCLC的个体化治疗带来了希望，成为SCLC个体化治疗的先锋。未来Rova-T治疗SCLC的研究也将由二、三线治疗进入到一线治疗，此外Rova-T治疗神经内分泌肿瘤的篮子研究也正在进行中，Rova-T能否取得更好的结果，令人期待。

2.3 免疫靶向治疗是突破SCLC治疗困境的希望

免疫靶向治疗的热度继续攀升，在多种实体瘤中获得突破性进展。SCLC基因组不稳定，存在较高的突变负荷，理论上可能对免疫靶向治疗更敏感。免疫靶向治疗在SCLC中也进行了诸多尝试。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lymphocyteassociated protein-4，CTLA-4）抑制剂伊匹单抗（ipili⁃mumab）是首个用于SCLC研究的免疫靶向药物，但是Ⅲ期［30］发现ipilimumab联合标准化疗并不能够改善广泛期SCLC的OS和PFS。这可能与ipilimumab活化的是淋巴结中T淋巴细胞，能否在肿瘤组织发挥作用，发挥多少作用有关，也不除外SCLC中存在与ipil⁃imumab耐药相关的信号转导异常，例如干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）［31］。另外在ipilimumab联合化疗的Ⅱ期临床试验探索性分析［32］中发现治疗前自身抗体高表达的患者可能从中获益，但需要进一步验证。

虽然针对T细胞活化早期的激活阶段的CTLA-4抑制剂在SCLC一线治疗并未获得阳性结果，但是死亡受体-1/死亡受体配体-1（programmed death-1/pro⁃grammed death ligand 1，PD-1/PD-L1）抑制剂针对外周或肿瘤组织中T细胞活化晚期的效应阶段，联合阻断不同的免疫抑制通路是更有希望的治疗策略之一。有研究［33］评价了nivolumab联合ipilimumab治疗既往接受过含铂方案一线治疗后进展的SCLC的疗效和安全性。研究显示nivolumab 3 mg/kg+ipilimum⁃ab 1 mg/kg获得7.9个月的OS，2年生存率达30%。联合治疗的生存结果令人鼓舞，并推荐nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab 1 mg/kg，每3周1次的方案进行Ⅲ期临床试验研究，而且在美国国家综合癌症网络（Nation⁃al Comprehensive Cancer Network，NCCN）2017 年SCLC第一版中nivolumab±ipilimumab成为敏感复发SCLC二线治疗的新推荐。PD-1和PD-L1抑制剂一线治疗正在进行中，能否改变广泛期SCLC一线治疗策略值得期待，在中国开展PD-1和PD-L1抑制剂一线和二线治疗SCLC的研究也将为我国SCLC患者带来新的希望。

3 SCLC分子机制研究及寻找个体化治疗潜在靶点

二代测序技术的发展和生物信息学的进步使人们深入理解肿瘤发生发展的分子基础成为可能。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）驱动基因的发现和相关靶向药物的研发，彻底改变了NSCLC的诊疗模式，成为肿瘤精准治疗的先锋和典范。然而与NSCLC相比，SCLC由于肿瘤组织来源有限，驱动突变和可以药用的靶点仍在探索中。从2012年开始，陆续发表了有关SCLC的二代测序结果［16-19］，发现TP53和RB1失活突变普遍存在于SCLC，然而在肿瘤中TP53和RB1基因改变的类型众多，TP53和RB1基因失活可能使肿瘤获得了一些新的功能，但对这些功能依然不了解，针对TP53和RB1的治疗仍然困难重重。

Notch家族和Myc家族基因改变也是多项SCLC基因组分析中发现的共同特征［16-19］。Notch-DLL-3-ASCL1信号通路是肺发育和分化的重要信号途径［34］，ASCL1是参与神经内分泌分化的重要转录因子，Notch和ASCL1通过调节增殖分化凋亡，上皮间质转化等多种细胞功能参与肺神经内分泌肿瘤的发生。活化Notch通路或抑制ASCL1信号都会影响SCLC的发生和发展。Tp53/RB敲除鼠ASCL1基因后，就不会发生SCLC［35］。这可能与ASCL1促进SCLC其他致癌基因和维持神经内分泌表型基因表达有关，因此AS⁃CL1被认为是未来SCLC的一个潜在的治疗靶点。

核转录因子I/B（nuclear factor I/B，NFIB），参与调节肺分化相关的基因，15%SCLC中可见NFIB的基因扩增，常伴随Mycl1的扩增［36］，推测NFIB与Mycl1二者可能协同作用促进肿瘤生长。研究发现NFIB使染色质处于转录的开放状态，有利于肿瘤转移的相关基因表达［37］，NFIB可能成为SCLC的治疗靶点。

与其他肿瘤相比，SCLC外周血中循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）数量更多，CTCs克服SCLC组织来源有限的制约，成为SCLC研究的有力手段。耐药是阻碍SCLC治疗进展的主要羁绊。目前对SCLC化疗敏感性的判断是基于临床治疗结果的回顾性分析。如果在治疗前能够区分敏感的患者，给予化疗，耐药的患者避免无效治疗，尝试更希望获益的治疗手段，将改善SCLC患者的临床结局，实现个体化治疗。Carter等［38］探索了治疗前SCLC的CTCs分子特征能否预测治疗的敏感性。该研究发现根据CTCs全基因组拷贝数谱可以区分敏感型和耐药型SCLC，总体准确率为90.3%。也证实基于患者治疗前CTCs的基因拷贝数分型，敏感型和耐药型SCLC的PFS有显著性差异。另外该研究还发现敏感患者在基线、复发时的基因拷贝数谱相当稳定一致，而与耐药患者的基因拷贝数谱不同，提示SCLC原发耐药的遗传改变与获得性耐药的改变是不同的。研究认为基线时CTCs的遗传改变与SCLC治疗结果相关，这些遗传改变可能成为治疗前预测SCLC化疗敏感性的标志物。通过CTCs对SCLC进行更精准的分型，将成为未来临床研究对SCLC患者进行分层和发展个体化治疗的重要方法。

4 小结

随着各项研究的进行，SCLC的临床实践正在悄然改变，化疗依然是SCLC治疗的基石，放疗在SCLC的治疗中应用范围更广，手术也成为SCLC个体化治疗的重要组成部分，抗体偶联药物Rova-T使SCLC个体化治疗曙光乍现，使研究者对个体化治疗有了不同的概念和理解，免疫检查点联合治疗成为SCLC二线治疗新选择，这些研究使SCLC的个体化治疗充满无限希望，但SCLC的治疗仍然存在诸多问题，充满挑战。鼓励患者参加临床试验，积极开展国内SCLC的新药研究，将为SCLC患者提供更多治疗的机会。然而只有深入理解SCLC的分子机制才能真正实现SCLC治疗的突破。

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（2017-02-15收稿）

（2017-04-25修回）

Advances in personalized treatment of small cell lung cancer

Shuang ZHANG,Jingjing LIU,Ying CHENG

Ying CHENG;E-mail:jl.cheng@163.com
Department of Thoracic Medical Oncology,Jilin Provincial Cancer Hospital,Changchun 130012,China
This work was supported by the Scientific Research Funds of Jilin Province of Health and Family Planning Commission(No.2014Z014).

Small cell lung cancer(SCLC)is a lethal malignancy characterized by rapid growth,early metastatic spread,and unfavorable survival outcomes.Optimizing treatment for patients with SCLC has been the focus for investigators.The emergence of precision medicine and personalized treatment brought significant breakthroughs into SCLC treatment and changed the therapeutic model.The development of molecular bioinformatics increased our understanding of complex molecular mechanisms of SCLC,and novel targets for personalized treatment have been developed.Clinical trials testing these targets are ongoing,which show the potential of personalized treatment for SCLC.

small cell lung cancer,first-line therapy,second-line therapy,molecular-target therapy,immune checkpoint inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.12.171

吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科（长春市130012）

*本文课题受吉林省卫生计生科研计划项目基金（编号：2014Z014）资助

程颖 jl.cheng@163.com

张爽 专业方向为肺癌的临床诊治及转化研究。

E-mail：zhangshuangphy@126.com