146例胃癌骨转移患者特征及预后因子的单中心分析

寇芙蓉 陆明 龚继芳 沈琳

146例胃癌骨转移患者特征及预后因子的单中心分析

寇芙蓉 陆明 龚继芳 沈琳

目的：研究胃癌骨转移患者的临床特征、治疗模式及预后因子。方法：收集1996年12月至2014年12月北京肿瘤医院收治的146例胃癌骨转移患者临床资料，进行单因素和多因素生存分析。结果：所有患者中，51例（34.9%）为同时性骨转移，95例为（65.1%）异时性骨转移。35例（24.0%）患者以骨转移为唯一远处转移灶；111例（76.0%）合并其他部位转移，包括肝（30.0%）、腹膜（24.0%）、肺（15.1%）和骨髓（7.5%）。发生骨转移后，99例（67.8%）患者接受双膦酸盐治疗，34例（23.3%）行骨放疗，5例（3.4%）行骨手术；此外，96例（65.6%）患者接受全身化疗。骨转移后患者的中位生存时间（median overall survival，mOS）为5.8个月（95%CI：4.284～7.316）。多因素分析显示KPS＜80分（P=0.030）、存在骨髓转移（P＜0.001）、骨转移后未全身化疗（P＜0.001）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）升高（P＜0.001）是独立的不良预后因子。结论：胃癌骨转移患者预后差，生存期短，尤其是合并骨髓转移、KPS评分较差及CA199升高者，发生骨转移后给予全身化疗可能给患者带来生存获益。

胃癌 骨转移 临床特征 治疗模式 预后因子

目前在中国，胃癌在恶性肿瘤发病率和死亡率均居第2位，诊断时多为晚期，预后差［1］。胃癌最常见的转移部位为肝脏和腹膜，骨转移相对罕见［2］。尽管骨转移是胃癌的独立不良预后因子，且骨转移可能导致病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等，然而临床上常忽视对骨转移的评估以及欠缺诊治经验［3］。因此，本研究旨在分析胃癌骨转移患者的临床特征、治疗模式及预后因子，为胃癌骨转移的临床判断及治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 入选标准

选取1996年12月至2014年12月，北京大学肿瘤医院收治的晚期胃癌患者2 047例，男性1 468例（71.7%），女性579例（28.3%）。中位年龄68（19～87）岁，其中146例存在骨转移（7.1%）。所有患者均经病理学确诊为胃癌，并至少包含1个骨转移病灶。其中，骨转移的诊断标准需至少满足以下1项：1）临床的初步判断；2）影像学检查（骨扫描、X线、CT、MRI、PET-CT）；3）骨活检病理确诊。本研究经北京大学肿瘤医院伦理委员会批准，得到全部研究对象或其家属知情同意。

1.2 临床资料

收集患者的临床病理特征、骨转移相关特征、实验室化验及治疗方法。患者的临床病理特征包括性别、年龄、KPS评分、肿瘤部位、组织病理类型、手术史、转移部位；实验室化验包括碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）；骨转移相关特征包括骨转移发生时间、骨转移数目和部位；骨相关事件（skeletal related events，SREs，包括骨放疗、骨手术、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症）以及全身治疗情况。生存时间定义为从诊断骨转移到死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学分析

应用SPSS22.0软件进行统计学分析。生存率采用Kaplan-Meier法计算，Log-rank检验和Cox风险回归模型分别用于单因素和多因素生存分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床病理特征

本研究纳入146例胃癌骨转移患者，诊断骨转移时中位年龄为50（25～77）岁。其中包括103例（70.5%）男性患者，43例（29.5%）女性患者；125例（85.6%）低分化腺癌或印戒细胞癌。55例（37.7%）患者既往接受根治性手术，18例（12.3%）患者接受姑息手术。半数以上患者在诊断骨转移时存在肿瘤标志物（CEA、CA199）升高，伴有或不伴有ALP及LDH的升高。患者的临床病理特征见表1。

2.2 骨转移相关特征

146例患者中，51例（34.9%）为同时性骨转移，95例（65.1%）为异时性骨转移。27例（18.5%）骨转移为单一病灶，119例（81.5%）为多发骨转移；骨转移病灶最常见的为椎体（76.7%）和骨盆（60.3%）。35例（24.0%）患者以骨转移为唯一远处转移灶，其余111例（76.0%）患者合并其他部位转移，包括肝（30.0%）、腹膜（24.0%）、肺（15.1%）和骨髓（7.5%）。

表1 患者的临床特征 （n=146）Table 1 Characteristics of patients (n=146)

表1 患者的临床特征 （n=146）（续表1）Table 1 Characteristics of patients (n=146)

2.3 SREs及治疗情况

本研究中共有42例（28.7%）患者发生SREs。其中34例（23.3%）患者接受骨放疗，9例（6.2%）患者存在压缩性骨折，5例（3.4%）患者进行骨手术治疗，5例（3.4%）患者存在脊髓压迫，1例（0.7%）患者存在高钙血症。针对骨转移灶的治疗，除骨放疗、骨手术外，99例（67.8%）患者接受双膦酸盐治疗（包括帕米磷酸二钠、唑来膦酸）。96例（67.1%）患者发生骨转移后接受全身姑息化疗，其中81例（55.5%）为一线化疗（41例氟尿嘧啶联合铂类方案，30例氟尿嘧啶联合紫杉醇方案，10例单药化疗），26例（17.8%）为二线化疗（化疗药物包含紫杉类、氟尿嘧啶累、铂类、伊立替康），9例（6.2%）为三线及以上治疗。此外，诊断骨转移后，10例（6.8%）患者接受曲妥珠单抗靶向治疗，7例（4.8%）患者接受贝伐珠单抗治疗，3例（2.1%）患者接受西妥昔单抗治疗。

2.4 单因素及多因素生存分析

146例患者在发生骨转移后的中位生存时间（median overall survival，mOS）为 5.8个月（95%CI：4.284～7.316）（图1）。Kaplan-Meier法单因素分析显示：合并骨髓转移，诊断骨转移时KPS评分差，LDH、CA199、CEA水平升高，合并其他脏器转移，应用双膦酸盐，骨转移后全身化疗与预后呈负相关（均P＜0.05）。将单因素分析P＜0.100的变量纳入多因素分析，结果显示KPS＜80分（P=0.030），存在骨髓转移（P＜0.001），骨转移后未全身化疗（P＜0.001），CA199升高（P＜0.001）是独立的不良预后因子（表2，图2）。

图1 146例胃癌骨转移患者的中位生存曲线Figure 1 Overall survival of 146 gastric cancer patients with bone metastasis

表2 胃癌骨转移各因素的单因素及多因素生存分析结果 （n=146）Table 2 Univariate and multivariate analyses of the characteristics associated with overall survival(n=146)

图2 146例不同特征胃癌骨转移患者Kaplan-Meier生存曲线Figure 2 Kaplan–Meier curves of 146 gastric cancer patients with bone metastasis according to different variants

3 讨论

3.1 胃癌骨转移患者的特点及生存

胃癌最常见的转移部位为肝和腹膜，骨转移罕见，约为0.8%～10%［2，4-6］。与前列腺癌、乳腺癌、肺癌不同，在胃癌的初始诊断、治疗及随访过程中，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南并未推荐对骨转移进行评估。本研究显示85.6%的胃癌骨转移患者病理类型为低分化腺癌或印戒细胞癌。既往研究显示存在原发灶位于胃体、肿瘤浸润深度T4、组织分级G3、印戒细胞癌等特点的胃癌患者易早期出现骨转移［4-7］。基于上述特点，可能甄别易于发生胃癌骨转移的患者，建议早期筛查，以尽早明确诊断并接受针对骨转移的治疗及全身系统治疗，最终延长患者生存期和改善生存质量。

转移性胃癌生存期短、预后差，Lee等［3］的一项回顾性研究纳入1 445例接受一线化疗的晚期胃癌患者，发现骨转移是胃癌的独立不良预后因子（4.0个月vs.8.7个月，P=0.001）。胃癌骨转移患者预后更差，本研究显示诊断骨转移后患者mOS仅为5.8个月，与既往研究报道的5～6个月结果相似［4-6］。此外，多因素分析显示KPS＜80分（P=0.030）、CA199升高（P＜0.001）、存在骨髓转移（P＜0.001）、骨转移后未全身化疗（P＜0.001）是胃癌骨转移的不良预后因子。Silves⁃tris等［5］对208例胃癌骨转移患者进行生存分析显示，年轻、接受D2根治术、ECOG评分2～3分以及未接受双磷酸盐治疗的患者预后差。Park等［4］研究显示ECOG评分3～4分、多发骨转移、CEA水平高的患者预后差。

本研究中胃癌骨转移合并骨髓转移患者有11例（7.5%），且骨髓转移患者生存明显缩短（1.6个月vs.6.4个月，P＜0.001，图2C）。Park等［4］的一项研究发现4.9%胃癌骨转移患者存在骨髓转移，对比无骨髓转移患者的生存期缩短（51d vs.100 d，P＜0.001）。胃癌骨髓转移发生率极低（0.024%），临床多为年轻患者，且为低分化或未分化癌以及可能合并印戒细胞癌，通常存在广泛骨转移，化验提示ALP、LDH升高，高钙血症，血象提示一系或三系降低［8-9］。本研究联合既往研究显示胃癌患者出现骨转移后，相应的骨髓转移发生率也会提高，而骨髓转移通常合并广泛的骨转移，且骨髓转移患者预后比单纯骨转移更差，提示骨转移与骨髓转移的发生相关，因此临床上需重视两者关系，便于尽早诊断和治疗。

3.2 胃癌骨转移患者的治疗

骨转移易导致病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、骨放疗、骨手术等SREs。本研究显示SREs发生率为28.7%，骨放疗最为常见［4-6］。骨放疗是针对骨转移有效的局部治疗方法之一，能够减轻或消除骨痛症状、改善生存质量，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状［10］。本研究中，单因素分析也显示骨放疗患者的生存有延长趋势（7.6个月vs.4.8个月，P=0.079）。此外，骨转移可引起骨强度下降，尤其是出现溶骨破坏时，患者可出现病理性骨折、脊髓压迫、截瘫、骨痛等，可以在发生并发症前给予骨手术干预，提高患者生存。本研究有5例（3.4%）患者进行了骨手术治疗，比例相对较低，对于生存的影响也不明确。这些局部治疗手段，可以提高生活质量，是骨转移治疗的重要方法。

针对骨转移的治疗除骨放疗和骨手术外，双磷酸盐（包括帕米磷酸二钠、唑来膦酸等）可抑制骨破坏，对减少SREs的发生有明显作用［11-12］。Silvestris等［5］研究中，90例患者应用唑来膦酸，结果显示唑来膦酸可以显著延长第1次出现SRE的时间，并提高生存。本研究共有99例（67.8%）患者接受至少1次的双磷酸盐治疗，单因素分析结果显示使用双磷酸盐的患者生存期延长（7.0个月vs.3.2个月，P=0.017），但多因素分析显示无统计学意义。

晚期胃癌接受全身系统化疗相比最佳支持治疗存在获益。一项Meta分析显示接受化疗的胃癌患者总生存时间（overall survival，OS）明显提高（HR=0.39；95%CI：0.28～0.52）［13］。本研究显示在胃癌骨转移的人群中，96例（65.6%）患者发生骨转移后接受了全身姑息化疗，多因素分析显示全身姑息化疗可改善患者生存（7.6个月vs.2.3个月，P＜0.001）。本研究中全身化疗方案多数以氟尿嘧啶、紫杉醇、铂类、伊立替康为基础，少数患者接受靶向治疗，包括10例（6.8%）曲妥珠单抗和7例（4.8%）贝伐珠单抗治疗。曲妥珠单抗可显著改善HER-2阳性晚期胃癌生存，但本研究中只有52例（35.6%）的患者进行了HER-2状态检测，其中41例阴性，11例阳性［14］。另外，本研究中85.6%的患者为低分化癌或印戒细胞癌，研究显示印戒细胞癌中HER-2阳性率低（1.9%）［15］。因此，本研究中曲妥珠单抗应用比例较低，但接受曲妥珠单抗治疗的患者中生存可长达14.7个月，提示在胃癌骨转移患者有必要行HER-2状态检测，并进行曲妥珠单抗治疗。

3.3 本研究带来的启示

本研究可能为临床工作带来一些启示：1）临床上不应忽视胃癌骨转移，尽早甄别可能出现胃癌骨转移的患者，进行早期筛查和干预治疗，或许可提高胃癌整体生存期。2）胃癌骨转移的治疗仍存在挑战，发生骨转移后给予全身姑息化疗可能给患者带来生存获益，但需筛选出可以耐受化疗并可能获益的人群。而胃癌骨转移患者合并骨髓转移、体力评分较差及CA199升高时，预后更差，或许这部分患者应以对症支持治疗为主，而不建议积极抗肿瘤治疗。3）在临床实践中，建议胃癌骨转移的诊治在多学科综合讨论基础上，进行合适的局部治疗联合全身治疗，以改善患者生存质量，延长患者生存，达到最佳治疗效果。

综上所述，胃癌骨转移患者预后差，生存期短，尤其是合并骨髓转移、KPS评分较差及CA199升高者，发生骨转移后给予全身姑息化疗可能给患者带来生存获益。

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（2016-12-27收稿）

（2017-05-13修回）

（编辑：武斌 校对：郑莉）

Assessment of features and prognostic factors of 146 gastric cancer patients with bone metastasis

Furong KOU,Ming LU,Jifang GONG,Lin SHEN

Lin SHEN;E-mail:linshenpku@163.com
Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing),Department of Gastrointestinal Oncology,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China

Objective:Influence of clinicopathological characteristics and different therapy patterns on the overall survival of patients with gastric cancer with bone metastasis was investigated.Methods:A total of 146 gastric cancer patients with bone metastasis were enrolled from December 1996 to December 2014.Data of clinicopathological characteristics,treatment methods,and overall survival were collected.Univariate and multivariate analyses were performed using log-rank tests and Cox's proportional hazard model,respectively.Results:A total of 51(34.9%)patients had synchronous metastasis,while 95(65.1%)had metachronous metastasis.Moreover,35(24.0%)patients only had bone metastasis,while 111(76.0%)patients were complicated with other organ metastases,such as liver(30.0%),peritoneal(24.0%),lung(15.1%),and bone marrow(7.5%).After diagnosis of bone metastasis,bisphosphonates,bone radiotherapy and bone surgery were applied in 99(67.8%),34(23.3%),and 5(3.4%)patients,respectively.Additionally,96(65.6%)patients

palliative chemotherapy.The median overall survival was 5.8 months(95%CI:4.284-7.316).Multivariate analysis revealed that KPS＜80(P=0.030),bone marrow metastasis(P＜0.001),elevated serum CA199(P＜0.001),and without palliative chemotherapy(P＜0.001)were independent poor prognostic factors.Conclusion:The outcome of gastric cancer with bone metastasis is very poor,especially in patients with bone marrow metastasis,worse KPS,and elevated CA199.Palliative chemotherapy may be beneficial for the survival of these patients.

gastric cancer,bone metastasis,clinicopathological feature,therapy pattern,prognostic factor

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.12.469

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室（北京市100142）

沈琳 linshenpku@163.com

寇芙蓉 专业方向为消化道肿瘤的诊治及肿瘤姑息治疗。

E-mail：kou8483800@163.com