局部晚期食管癌的围手术期治疗策略

何炜　樊青霞



·食管癌专栏·

局部晚期食管癌的围手术期治疗策略

何炜樊青霞

樊青霞教授，主任医师，博士生导师，现任郑州大学第一附属医院肿瘤科主任，担任中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国医师协会肿瘤专业委员会常务委员、中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会委员、中国女医师协会常委、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员、河南省抗癌协会常务理事、河南省老年肿瘤专业委员会主任委员、河南省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员。从事肿瘤内科工作三十年余，擅长恶性肿瘤的综合治疗。参与国内多项肿瘤重大科研课题及十余种临床新药试验。参与制定中国食管癌规范化诊治指南，发表专业论文150余篇，SCI收录20余篇，编写著作8部。获河南省科技进步奖6项，培养博士及硕士研究生100余名。

摘要我国是食管癌的高发地区之一，目前手术仍是局部晚期食管癌治疗的主要手段。为降低手术患者复发、转移的几率，延长其生存期，寻求最佳的治疗方法，已有多个临床研究对围手术期联合化、放疗的综合治疗方法进行了探索。本文对近年来针对围手术期治疗的主要临床研究做一综述。

关键词食管癌新辅助治疗辅助治疗

食管癌的发病率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第8位和第6位，全球每年约有456 000例新发病例［1-2］。我国是食管癌，特别是食管鳞癌的高发地区之一，2008年WHO的资料显示，我国食管癌的发生率为16.7/10万，病死率高达13.4/10万。食管鳞癌患者的5年生存率仅15%～25%，仍采取以手术为主的综合治疗手段，近年来随着肿瘤分期方法的完善、手术水平的提高、新辅助及辅助治疗的应用，食管癌患者的预后也得到了一定改善［1，3］。本文就局部晚期食管癌的围手术期治疗策略作一综述。

1　新辅助化疗

近年来，已有多项Ⅲ期临床试验评价新辅助化疗的疗效，美国的RTOG 8911研究［4-5］和英国的MRC OEO2研究［6-7］是其中最大的两项随机对照研究。

RTOG 8911研究共入组了440例Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者（鳞癌51%，腺癌44%）。新辅助化疗组先接受3个周期顺铂/5-FU方案化疗，2～4周后手术，其中化疗有效的患者术后2～6周再进行2个周期的化疗。结果显示新辅助化疗组和单纯手术组相比，OS（P= 0.53）和PFS（P=0.50）均无统计学差异［4］。其更新结果显示新辅助化疗组的R0切除率为63%，单纯手术组为59%（P=0.513）；仅R0切除能显著改善OS（P＜0.001），故虽然新辅助化疗可显著降低R1切除率（4%vs.15%），但仍未改善OS［5］。

然而英国的OEO2研究却得到了与之相反的结果。该研究共入组802例可切除的食管癌患者（鳞癌31%，腺癌66%，未分化癌3%）。新辅助化疗组术前接受2个周期顺铂/5-FU方案化疗。结果显示新辅助化疗可显著改善OS（P=0.004）和PFS（P=0.001）［6］。其更新结果显示新辅助化疗可显著提高R0切除率（P＜0.001）及OS（P=0.03）［7］。

以上2项研究得出不一致的结果可能与研究的设计差异有关。RTOG 8911研究中新辅助化疗组术前68%的患者接受了3个周期的化疗，而OEO2研究中新辅助化疗组术前仅接受2个周期的化疗，RTOG 8911研究手术距入组的中位时间较长（93d vs.63d）；RTOG 8911研究的手术患者比例较低，仅80%的患者接受了手术治疗，OEO2研究中有92%的患者接受了手术，曾有分析认为新辅助化疗延误了手术时机导致病情进展，从而降低了化疗组的生存率，而英国Cunningham等［8］研究中新辅助化疗组患者接受了3个周期的化疗，其结果显示新辅助化疗显著改善患者OS（P=0.009）和PFS（P＜0.001）。法国Ychou等［9］研究中新辅助化疗组同样接受了2～3个周期的化疗，结果也显示新辅助化疗显著改善患者OS（P=0.02）和PFS（P=0.003）。以上两个研究结果提示术前第3个周期的化疗导致的手术延期可能并未产生不良影响。

多项Meta分析对新辅助化疗的临床获益评价也不尽相同，来自澳大利亚胃肠道肿瘤研究组的一项Meta分析纳入了8项新辅助化疗+手术对比单纯手术治疗食管癌的随机对照研究，结果显示与单纯手术比较，新辅助化疗患者的2年生存率提高7%［10］。该研究小组更新的Meta分析［11］纳入了9个研究，结果表明新辅助化疗可显著改善患者OS（P=0.005），亚组分析结果显示新辅助化疗可显著降低食管腺癌患者的死亡风险（P=0.01），但未能显著降低食管鳞癌患者的死亡风险（P=0.18）。

日本Ando等［12］JCOG 9907研究结果发表于2012年，尚未纳入最近的Meta分析中。该研究入组了380例亚裔Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌患者，化疗方案同样为2个周期的顺铂/5-FU，术后淋巴结阳性的患者继续接受该方案化疗。结果显示新辅助化疗显著提高患者OS（P=0.01）和5年生存率（55%vs.43%，P=0.04），手术相关死亡率稍高于单纯手术组。

对于食管腺癌（包括食管胃结合部腺癌）患者，新辅助化疗有明确的证据。但对于食管鳞癌患者，西方研究数据并未提供有力的证据，因pCR率、R0切除率和患者OS密切相关［5］，且随着外科手术水平的提高，总体的R0切除率也会随之提高，Meta分析中各研究手术质量的不均一性使其结果受到争议。结合

Ando等［12］研究数据，新辅助化疗对亚裔鳞癌患者的疗效仍值得继续探索。

2　新辅助化放疗

在局部中晚期食管癌的综合治疗中，术前单纯放疗优势在于局部病灶控制率高，而术前全身化疗不仅更好地控制全身的微小转移灶，还能起到放疗增敏作用，但对于局部病灶控制率欠佳。多数临床研究和Meta分析都肯定了联合化放疗在食管癌新辅助治疗中的临床价值。

CROSS研究［13］是目前最大，也是最近的研究新辅助化放疗+手术对比单纯手术治疗食管癌的多中心Ⅲ期随机临床试验，共入组364例患者（鳞癌25%，腺癌75%）。新辅助化放疗组接受5个周期的紫杉醇/卡铂方案化疗，并在最后1个周期同时接受41.4 Gy的放疗。结果显示新辅助化放疗组的OS（P=0.003）和R0切除率（92%vs.69%，P＜0.001）较单独手术组显著提高，中位OS分别为49.4个月和24.0个月，5年生存率分别为47%和34%。29%的患者达到了pCR，其中鳞癌患者的pCR率显著高于腺癌患者（P=0.008），但组织学类型并不是影响预后的独立因素。两组的术后并发症和院内死亡率相似［14-15］。

与CROSS研究相反，另一个Ⅲ期随机对照研究FFCD 9901［16］结果显示新辅助化放疗并未提高Ⅰ、Ⅱ期患者的OS且增加其术后死亡率。该结果发表于2010年的ASCO会议。

中国Lv等［16］研究入组了160例食管鳞癌患者，其中设有术后化放疗组，化放疗方案为2个周期紫杉醇/顺铂，并在化疗的第2个周期给予40 Gy的放疗。结果显示新辅助化放疗组的5年生存率为43.5%，辅助化放疗组为42.3%，单纯手术组为33.8%，具有显著性差异（P=0.040 2）。而辅助化放疗组与新辅助化放疗组OS与PFS相似（P=0.497）。

3个应用序贯化放疗的研究［18-20］均未改善患者OS。其中Bosset等［18］研究共入组282例食管鳞癌患者，化疗方案为2个周期的顺铂。结果OS未见差异，两组的中位OS均为18.6个月，新辅助化放疗组有较长的PFS（P=0.003）和局部复发时间（P=0.01），但其术后死亡率也显著增加（P=0.017）。

Sjoquist等［11］Meta分析也收集了13个新辅助化放疗+手术与单纯手术治疗食管癌的数据。结果表明新辅助化放疗可显著改善患者OS（HR=0.78；95% CI：0.70～0.88；P＜0.000 1），鳞癌与腺癌患者的生存获益相似。另有2个Meta分析［21-22］的结果表明新辅助化放疗可降低3年死亡率和局部复发率，且可以降低肿瘤分期。

新辅助化放疗可提高pCR率和R0切除率，改善OS，但序贯化放疗［18-20］患者从新辅助化放疗获益很少或不能获益。现有证据支持新辅助化放疗至少进行2个周期的化疗［23］，但化疗的最佳周期数和放疗的最佳剂量尚待研究。

3　新辅助化疗和新辅助化放疗

新辅助化放疗和新辅助化疗在可切除食管癌治疗中均显示出生存优势，但两者的临床疗效孰优孰劣还没有定论。2个临床研究对应比较了新辅助化疗和新辅助化放疗的疗效［24-25］。

德国Burmeister等［24］Ⅱ期临床研究入组了75例患者，两组患者术前均接受2个周期顺铂/5-FU方案化疗，新辅助化放疗组患者接受同步放疗。结果显示新辅助化放疗组的中位PFS（26 m vs.14 m；P= 0.37）和OS（32 m vs.29 m；P=0.83）均稍优于新辅助化疗组，但不具有显著性差异。

Stahl等［25］Ⅲ期临床研究入组了119例患者，新辅助化疗组患者术前接受2.5个周期顺铂/5-FU/亚叶酸钙方案化疗，新辅助化放疗组患者接受3个周期同样化疗并行同步放疗。结果显示两组患者R0切除率无差异（69.5%vs.71.5%），新辅助化放疗组患者pCR率（15.6%vs.2.0%）、淋巴结阴性率（64.4%v 37.7%）和3年生存率（47.4%vs.27.7%；P=0.07）均较高，术后死亡率并无显著升高（10.2%vs.3.8%；P=0.26）。

Sjoquist等［12］Meta分析收集了这些研究的数据，得出了新辅助化放疗与新辅助化疗相比无显著性差异的结论。

对应比较新辅助化放疗与新辅助化疗的临床研究较少，目前的证据表明二者并无显著性差异，需结合患者的具体情况选择应用。

4　辅助化疗和化放疗

对于食管下段腺癌患者和食管胃结合部腺癌患者，已有研究证实围手术期化疗或辅助化疗［8-9，26］可改善患者OS和PFS。其中英国的MAGIC研究［8］、法国的FNCLCC/FFCD研究［9］等确定了围手术期化疗作为腺癌标准治疗之一的地位。

对于食管鳞癌患者，辅助化疗的研究结论尚存争议。日本Ando等［27］JCOG 9204研究入组了242例食管鳞癌患者，分为手术+辅助化疗组和单纯手术组。辅助化疗方案为2个周期的顺铂/5-FU。手术+化疗组和单纯手术组的5年总生存率分别为61%和52%（P=0.13）。而在淋巴结阳性患者中，5年无进展生存率分别是52%和38%（P=0.041），表明辅助化疗显著减少淋巴结转移亚组的复发风险，可能和化疗能够控制淋巴结和其微转移灶有关。

仅有单个研究报道辅助化放疗可使食管鳞癌患者获益［13］，中国的研究结果显示新辅助化放疗组的5年生存率为43.5%，辅助化放疗组为42.3%，单纯手术组为33.8%，具有显著性差异（P=0.040 2）。而辅助化放疗组与新辅助化放疗组OS与PFS相似（P=0.497 8）。

对于食管腺癌，辅助化疗已被证实可显著改善患者OS和PFS。而对于食管鳞癌，现有研究结果显示辅助化疗或化放疗有助于延迟肿瘤复发和转移，延长PFS，但能否改善OS尚待进一步大型临床研究证实。

5　靶向治疗在围手术期治疗中的应用

ToGA研究、REGARD研究和RAINBOW研究的结果确立了靶向治疗在晚期或转移复发食管胃结合部癌中的治疗地位。近年来，为了进一步提高疗效，人们开始探索靶向治疗联合新辅助化放疗的治疗模式。多项Ⅱ期临床研究评价西妥昔单抗、尼妥珠单抗、贝伐单抗等联合新辅助化放疗的疗效，结果不尽相同，但初步研究表明该治疗模式是可行的，值得进一步探索［28-31］。De Vita等［30］评价西妥昔单抗联合FOLFOX4方案后续西妥昔单抗联合放疗，结果表明pCR达27%，中位OS为17.3月，3年OS为42%。Lee等［31］进行的一项临床试验评价术前西妥昔单抗联合伊立替康/顺铂方案同步放疗在局部晚期食管癌的疗效，入组19例患者，16例获得R0切除，但初步的结果表明该治疗方案毒性较大（中性粒细胞减少发生率较高），不能进一步提高食管腺癌的pCR率，需要进一步研究。美国东部肿瘤协作组进行的一项Ⅱ期临床试验（NCT00551759），术前给予西妥昔单抗联合5-FU/奥沙利铂同步放疗，术后给予西妥昔单抗/多西他赛，但由于严重的不良反应提前终止。

6　结语

食管癌新辅助治疗的国内外临床试验研究结果不尽相同，可能与病例选择、治疗方案、样本大小、手术方式等差异有关。新辅助化疗对食管腺癌及食管胃结合部癌更有益，食管鳞癌患者获益不明显；新辅助化放疗对腺癌和鳞癌均有益，且鳞癌患者获益更明显；辅助化疗也可提高腺癌患者的生存；而新辅助/辅助放疗不能改善患者OS。食管癌围手术期治疗的方法和疗效仍存在许多争议，尚需进一步研究。随着食管癌的基因分型的发展，靶向治疗联合化放疗为局部晚期食管癌的围手术期治疗提供了更多的治疗选择。

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（2015-10-28收稿）（2016-01-17修回）

（编辑：郑莉校对：武斌）

Perioperative therapy for patients with locally advanced esophageal cancer

Wei HE，Qingxia FAN
Correspondence to：Qingxia FAN；E-mail：fqx2243@126.com
Department of Oncology，The Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

AbstractA high incidence of esophageal cancer exists in China.Surgical resection remains the dominant therapeutic intervention for patients with operable esophageal carcinoma.However，alternative strategies are actively applied to reduce the frequency of post-operative local or distant disease recurrence and to prolong survival.These strategies include neoadjuvant and adjuvant therapies.This review discusses the current knowledge，as well as available data and information，with regard to neoadjuvant and adjuvant therapies for patients with locally advanced esophageal cancer.

Keywords：esophageal cancer，neoadjuvant therapy，adjuvant therapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.195

作者单位：郑州大学第一附属医院肿瘤科（郑州市450052）

通信作者：樊青霞fqx2243@126.com

作者简介

何炜专业方向为肿瘤内科。E-mail：hewei726@126.com