双重打击弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床病理研究进展

刘娟　综述　徐钢　王晓卿　审校



·综 述·

双重打击弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床病理研究进展

刘娟①②综述徐钢②王晓卿②审校

摘要弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一种具有高度异质性的淋巴造血系统恶性肿瘤，目前用标准化疗方案治疗的多数DLBCL患者可以被治愈，但仍有30%～40%的DLBCL患者治疗后复发或难以治愈而死亡。双重打击淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）主要发生于DLBCL及介于DLBCL和伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）之间无法分类的B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma unclassifiable with features intermediate between DLBCL and Burkitt's lymphoma，BCLU）为生存期短、预后差、易复发的一种独特类型，是近年来的研究热点。虽然BCLU更容易发生DHL，但DLBCL是DHL最常见的淋巴瘤，因此本文旨在对双重打击弥漫性大B细胞淋巴瘤（double hit-DLBCL，DH-DLBCL）的流行病学和临床特征、诊断、分子遗传学及其治疗和预后特点等方面进行综述。

关键词双重打击弥漫性大B细胞淋巴瘤分子遗传学治疗预后

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），通过基因表达谱（gene expression profiling，GEP），DLBCL根据细胞来源分为2个主要的亚型：生发中心B细胞型（germinal center B-cell like，GCB）和活化B细胞型（activated B-cell like，ABC）。现已证实通过加入利妥昔单抗（rituximab，R）的标准化治疗，DLBCL的治疗疗效得到改善，GCB型比ABC型有更好的预后［1］。但Savage等［2］研究发现，当GCB型DLBCL存在MYC基因重排时，5年无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均下降一半以上，若还伴有Bcl-2或Bcl-6基因重排，预后则更差。根据2008年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，将具有MYC和Bcl-2或Bcl-6、CCND1、Bcl-3等基因易位的侵袭性B细胞淋巴瘤定义为“双重打击”淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL），且将同时具有三者易位的称为“三重打击”淋巴瘤（triple-hit lymphoma，THL），甚至非常罕见的“四重打击”淋巴瘤（fourthhit lymphoma，FHL）［3］，统称为多重打击淋巴瘤（mutilplehit lymphoma，MHL），其中以DHL最为常见。DHL临床行为具有高度侵袭性，化疗效果差，无论是否积极治疗，中位生存期仅0.2～1.5年［4］。因此加强对双重打击弥漫性大B细胞淋巴瘤（double hit-DLBCL，DH-DLBCL）的认识有利于指导临床治疗和对预后的判断。

1　流行病学和临床特征

Aukema等［4］研究发现，MYC基因重排存在于3%～16%的DLBCL中，伴有DHL的DLBCL仅约0～12%，且DLBCL伴DHL的检出率有所上升。Barrans等［5］采用荧光原位杂交技术（FISH）检测303例DLBCL，发现MYC基因重排的发生率为14%（43/303），其中DHL为11%（33/303），THL为34%（103/303）。DHL临床过程多为高度侵袭性，患者中位年龄为51～65岁［4］，极少发生于未成年人，男性多见［6］。患者常表现为DLBCL症状，肝、脾、纵隔淋巴结肿大，伴胸腔积液、咳嗽、胸痛等。病变常累及淋巴结外，以骨髓、外周血、中枢神经系统等受累多见，Ann Arbor分期多为Ⅲ期或Ⅳ期，高血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH），高危或中高危国际预后指数（international prognostic index，IPI），平均生存期为0.5～1.5年［4］，即使经过非常积极的免疫联合化疗，多数患者的中位生存期仍＜12个月［7］。Snuderl等［8］研究发现DHL的LDH水平和骨髓侵犯比例显著高于普通的DLBCL，多为GCB型，核型复杂。

2　DH-DLBCL的诊断

DH-DLBCL病理组织形态学无特异性，根据WHO的定义，只有经过分子遗传学的方法如FISH检测出MYC、Bcl-2和Bcl-6等基因的易位才能诊断为DH-DLBCL。而通过免疫组织化学技术（IHC）检测出的MYC和Bcl-2/Bcl-6蛋白过表达，称为双表达淋巴瘤（double expression lymphoma，DEL），DHL与DEL的预后都比DLBCL差。来自加拿大和丹麦的两项研究［9-10］发现DHL的FISH检出率（约为6%）远低于IHC检测为DEL的检出率（21%和29%），DHL患者多数为GCB来源，而DEL多数为ABC来源［11］，说明DHL与DEL的发病机制可能存在较明显的差异。另外，IHC检测技术的影响因素较多，最佳阳性界值难以统一确定，目前研究报道中MYC蛋白的截断（cut-off）值有10%，40%，50%，而Bcl-2的cut-off值在50%～70%［9-10，12-16］。因此，目前尚不能以IHC代替FISH来诊断DHL。FISH检测MYC基因有断裂和融合两种探针，前者敏感性强，而融合探针能够检测出断裂探针的遗漏。因此，李俊波等［17］建议行FISH检测筛出MHL时，可先行MYC断裂探针检测，若为阴性，再行MYC融合探针，然后再将MYC阳性的行Bcl-2和Bcl-6基因检测。

近期有研究提出结合临床特征、病理形态和免疫表型来筛查，最后用FISH技术确定DHL的诊断［8］。Snuderl等［8］研究发现，Bcl-2和MUM-1蛋白表达、Ki-67值＜95%以及EBER（-）对于鉴别DHL和伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）有一定意义，并建议在以下几种情况时行FISH检测：1）晚期高级别；2）有结外或中枢神经系统受累；3）LDH在正常值3倍以上；4）非特指型DLBCL成年患者Ki-67值＞80%；5）由低级别滤泡性淋巴瘤转化的高级别B细胞淋巴瘤。目前DHL尚无统一确切的诊断流程，因此建立一个标准化的筛查流程是临床亟需的，对于临床早诊断早治疗有相当重要的价值。

3　分子遗传学特征

随着研究的深入和技术的快速发展，与DLBCL相关的多种分子异常逐渐被发现，这不仅加强对于DLBCL发病机制的认识，而且对于DLBCL的预后具有重要的意义，甚至有可能推进DLBCL的进一步分子分型。

MYC原癌基因位于染色体8q24，参与调节人类10%以上的基因，在多种肿瘤的转录、增殖、分化、凋亡等病理生理过程中发挥着重要的作用。MYC基因的异常表达可阻止细胞分化而引起细胞活化，活化的MYC可以作为原癌基因参与肿瘤的形成及发展。在淋巴瘤调控中，MYC基因最常见的活化方式是染色体易位，在生发中心的形成和维护中起着不可或缺的作用。研究表明，MYC基因异常可见于多种B细胞淋巴瘤中，包括BL、DLBCL、BCLU、大细胞化的滤泡性淋巴瘤及B淋巴母细胞淋巴瘤等，其中MYC基因驱动的淋巴瘤原型是BL的8q24染色体与14q32染色体易位，而在DLBCL中，约10%的患者有MYC基因易位，对DLBCL的发生发展及预后有重要的影响。MYC基因易位患者的OS显著低于非MYC基因易位者，而PFS无明显改变，这一现象在GCB型DLBCL患者中更加明显［17-18］。Savage等［18］还指出MYC基因易位患者更易伴有中枢神经系统的复发。

在DLBCL中，Bcl-6基因易位最为常见，该基因位于3q27区域［19］，Bcl-6涉及抑制细胞分化和促进细胞增殖。Bcl-6基因编码一种与几个转录因子具有同源性的锌指蛋白［20］，此蛋白对于GCB的形成和维持GCB的存活有着重要的生理作用，对于免疫应答很重要。因此，Bcl-6基因易位会导致诸多细胞生理状态的失调，同时阻碍分化，进而诱发肿瘤［21］。有研究提示22.1%～42.9%的DLBCL病例携带Bcl-6基因易位［12-14］。Perry等［14］研究指出Bcl-6易位主要发生在non-GCB型DLBCL，并且Akyurek等［22］发现Bcl-6基因易位能影响患者的OS，而对PFS则无明显影响，且这在non-GCB型DLBCL患者中更显著。

Bcl-2基因为抗凋亡基因，位于18q21，可以抑制线粒体的凋亡［23］，是DLBCL中发生染色体易位的另一个常见位点。Bcl-2/IGH是Bcl-2的主要分子生物学改变，t（14；18）（q32；q21）易位导致BCL-2基因融合到IG重链的增强子区域。在正常淋巴结中Bcl-2表达于初级淋巴滤泡的生发中心前期B细胞（套细胞）和反应性T细胞，当B细胞进入次级淋巴滤泡的生发中心后下调，在抗体亲和力成熟过程中，Bcl-2表达再次上调使B细胞免于凋亡，引起Bcl-2基因蛋白产物过量累积而发生癌变［24］。约70%Bcl-2易位的患者高表达Bcl-2蛋白，Johnson等［25］研究显示Bcl-2阳性表达患者的OS明显低于Bcl-2阴性患者，而Akyurek等［22］研究显示Bcl-2基因易位与PFS、OS没有关联。实际上，随着利妥昔单抗的引入，已克服Bcl-2和Bcl-6不良的预后价值［26］。

当MYC易位与其它基因易位，如Bcl-2或Bcl-6同时发生时，诱发的淋巴瘤即为具有独特生物学特性和高度侵袭性的DHL。MYC/Bcl-2型DHL是由于B细胞在经过生发中心时暴露于高水平的激活诱导胞啶脱氨酶，使MYC和IgH之间发生染色体易位而导致肿瘤细胞的产生。MYC/Bcl-6型DHL是由于变异后的Bcl-6对MYC突变的抑制作用失效最终导致肿瘤细胞存活及异常增殖。目前多项研究提示，MYC/Bcl-2型DHL存在于3%～13%的DLBCL中［27］，而MYC/Bcl-6型DHL和MYC/Bcl-2/Bcl-6的THL均少见［28-31］。

4　治疗及预后

无论是双重打击还是双重表达DLBCL，都是侵袭性淋巴瘤，而目前诸多的研究都表明，患者R-CHOP方案治疗无明显疗效且OS短［17，32］。DHL与BL相似，都存在MYC基因重排，而BL采用激进的化疗方案取得较好的治疗效果。因此，有临床医师采用治疗BL的方案如Hyper-CVAD，CODOX-M/IVAC以及EPOCH等来治疗DHL，也采用自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）作为巩固治疗。在Oki等［33］回顾性分析中，有129例DHL患者接受R-CHOP、R-EPOCH、R-HyperCVAD/MA等方案的治疗。结果显示，R-EPOCH方案的疗效更好，并且该研究没有发现移植巩固治疗的益处。另一项来自北美的311例DHL的回顾性分析中，治疗方案包括R-CHOP、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAC以及DA-EPOCH-R。分析显示，接受高剂量方案的患者的中位PFS为21.6个月，显著优于接受R-CHOP方案患者的中位PFS 7.8个月（P= 0.001）［27］，但两组患者的OS无差异，并且各种高剂量化疗方案之间无明显差异。需要指出的是，DH-DLBCL患者的中位年龄偏大，对高强度化疗方案的耐受性较差，效果也不明显。因此，DA-EPOCH-R方案因其有较好的耐受性而被临床高度重视，而且，有研究显示DA-EPOCH-R方案能够克服MYC重排的不良预后因素［34］。目前，DA-EPOCH-R治疗DHL的前瞻性多中心研究正在进行中。俄亥俄州立大学的一项研究结果显示，决定患者治疗结局的最重要的因素并不是这些患者是否表现为MHL，而是这些患者是否得到完全缓解（complete response，CR），并表示DA-EPOCH-R方案的CR显著高于R-CHOP和其他替代方案，发生疾病原发难治的概率也显著低于其他；在对所有患者进行4年的随访之后，几乎所有在初始治疗中得到CR的患者均生存着，而没有获得CR的患者几乎无一幸存［34］。还有一些研究提示THL或FHL较DHL预后更差［34-35］，但这些研究病例数较少、缺乏统一的治疗方案，因此并不能确定其对生存的影响力。

关于DH-DLBCL的最佳治疗策略仍需前瞻性临床研究的探索。Cinar等［36］体外实验发现MYC抑制剂（10058-F4，JQ-1）和Bcl-2抑制剂（ABT-199）能够抑制DHL及THL细胞株的生长。有研究表示Bcl-2抑制剂ABT-263能增加具有t（14；18）和t（8；14）的双重打击细胞对传统化疗药物的敏感性［37］；Hatakeyama等［38］研究表明Max与泛素连接酶E3的融合蛋白Max-U能特异性抑制MYC表达，减少肿瘤细胞的增殖。这些新型靶向药物的应用将有希望提高DHL的治疗疗效。

目前，还没有明确的DHL预后影响因素，基因异常、病理学分型、侵袭性的临床特征、年龄等均可能与预后有关。Johnson等［25］研究显示，DHL患者的OS仅为0.3年，与DLBCL患者的3年相比显著降低。到目前为止，尚缺少单纯就病理学分型对DHL患者预后分析的文献报道。大多数DHL患者的IPI评分为中高危组或高危组。Akyurek等［22］在对IPI评分、临床分期、不同基因异常进行多因素分析发现，IPI评分、MYC基因易位是促成患者OS低的独立预后因素，其中IPI评分也是患者PFS降低的不良因素。Snuderl等［8］认为，ECOG PS≥2分也是MHL患者预后不良因素，经多因素分析还发现，年龄是影响患者预后的独立危险因素，60岁以上患者比60岁及以下患者的风险高达2.7倍。另外，既往有DLBCL病史、无骨髓侵犯的DHL患者预后较好［25］。

综上所述，目前对于DHL的诊断和治疗仍然是一个巨大挑战。FISH检测是公认的诊断标准，而更加深入的研究DHL不良预后分子机制，发现筛选DHL的高危人群，建立标准的筛选流程是今后研究努力的方向。DHL最佳治疗方案不明确，DA-EPOCH-R或许是迄今最普遍认可的化疗方案，而分子靶向抑制剂联合更有效的治疗方案是未来的研究方向。

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（2016-03-10收稿）

（2016-05-04修回）

（编辑：孙喜佳校对：武斌）

Research progress on clinical pathology for double-hit diffuse large B-cell lymphoma

Juan LIU1，2，Gang XU2，Xiaoqing WANG2
Correspondence to：Gang XU；E-mail：xug0124@sina.com
1Zunyi Medical College，Zunyi 563000，China；2Department of Pathology，Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072，China

AbstractDiffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）is a highly heterogeneous malignant tumor in lymphatic and hematopoietic systems. The majority of the DLBCL patients can be cured with standard chemotherapy，but around 30%to 40%of these patients can suffer from relapse and die from the disease.Double-hit lymphoma（DHL）is an unclassifiable tumor that mainly forms in DLBCL and B-cell lymphoma.The features of this tumor resemble those of DLBCL and Burkitt's lymphoma（BCLU），including short survival time，poor prognosis，and easy relapse.Given these unique characteristics，DHL has attracted much research attention over the years.Although BCLUs are more prone to DHL，DLBCL is the most common lymphoma in DHL.Accordingly，this review focuses on the epidemiology，clinical characteristics，diagnosis，molecular genetics，treatment，and prognosis of double-hit DLBCL.

Keywords：double-hit，DLBCL，molecular genetics，treatment，prognosis

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.281

作者单位：①遵义医学院（贵州省遵义市563000）；②四川省医学科学院四川省人民医院病理科

通信作者：徐钢xug0124@sina.com

作者简介

刘娟专业方向为淋巴造血系统肿瘤临床病理研究。

E-mail：djyliuj@163.com

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