阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展

涂艳　综述　彭枫　审校



·综 述·

阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展

涂艳综述彭枫审校

摘要随着抗血管生成靶向治疗的发展，作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信号通路的抗肿瘤药物越来越受到广泛的关注。血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）抑制剂阿帕替尼是一种高效抗血管生成药物，是最新上市的口服分子靶向抗肿瘤药物之一。阿帕替尼在人体生物利用度高，安全性及耐受性良好。上市前后一系列大规模的随机、对照临床试验证实阿帕替尼在多种恶性肿瘤中具有一定的客观有效率和生存获益，如胃癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、乳腺癌等，尤其是在胃癌中。2014年该药在中国批准上市应用于临床治疗晚期胃癌。目前正在进行胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，以探讨其单独或联合抗肿瘤活性。本文就阿帕替尼抗肿瘤机制、对不同类型肿瘤的临床疗效、安全性及不良反应、药物相互作用、耐药及生物标志物等最新研究进展进行综述，以加深对该药抗肿瘤应用的了解，为临床实践提供参考，并期望为恶性肿瘤患者的治疗带来一些新的选择。

关键词阿帕替尼恶性肿瘤血管生成血管内皮细胞生长因子受体-2分子靶向治疗临床试验

阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长［1-2］。由于阿帕替尼在胃癌的Ⅲ期临床试验中显示出良好的生存获益，该药于2014年10月被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗［3］。目前尚未批准用于治疗其他恶性肿瘤，但是已在多种实体瘤中开展临床试验。本文就阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究新进展作一综述。

1　抗肿瘤研究背景及作用机制

肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节，肿瘤组织需依赖新生血管提供的氧气和营养物质来满足肿瘤细胞不断扩增的需要［1，4-8］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中发挥重要作用。目前VEGFR家族包括血管内皮细胞生长因子受体-1（vascular endothelial growth factor receptor-1，VEGFR-1）（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、血管内皮细胞生长因子受体-3（vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3）（Flt-4）及VEGFR共受体神经毡蛋白1和VEGFR共受体神经毡蛋白2［1，8-14］。

VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用［12］。因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切［11-14］。VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应［2，8］。阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用［2］。体外实验表明阿帕替尼也可适度的抑制PDGFR-β，c-Kit，Ret以及c-src等酪氨酸激酶［1，15］，从而在抑制肿瘤增殖、迁移、FBS介导的人脐静脉内皮细胞的小管形成，以及阻滞小鼠主动脉环的萌芽，降低肿瘤微血管密度中发挥作用［8，11］。研究还显示阿帕替尼可以抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，并可引起细胞周期抑制蛋白p21、p27的上调以及细胞素Cyclin B1、cdc2的下调，阻滞细胞周期于G2/M期，半数抑制浓度的阿帕替尼还可通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡［15］。

2　在不同类型肿瘤中的临床疗效

2.1晚期胃癌

阿帕替尼在晚期胃癌中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示出较长期的生存获益。一项Ⅱ期临床研究［16］显示阿帕替尼可提高患者的总生存期（overall survival，OS）及无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）。将144例患者随机分配至安慰剂（A）组、阿帕替尼850 mg·1次/d（B）组、阿帕替尼425 mg·2次/d（C）组，结果显示A、B、C 3组的中位OS分别是2.5、4.83、4.27个月，3组的中位PFS分别是1.4、3.67、3.2个月。阿帕替尼组与安慰剂组对比无论是OS（P＜0.001）还是PFS（P＜0.001）差异均具有统计学意义。在一项晚期胃癌的随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究［9］中，入组270例患者，结果显示阿帕替尼组中位OS比安慰剂组明显延长（195 d vs.140 d，P＜0.016）；中位PFS亦延长（78 d vs.53 d，P＜0.001）。阿帕替尼组客观缓解率（objective response rate，ORR）亦高于安慰剂组（2.84%＞0）。

近期另一项晚期胃癌的Ⅲ期研究中入组267例患者，随机分至阿帕替尼850 mg/d组和安慰剂对照组［17］。结果显示阿帕替尼与安慰剂组对比，中位OS显著延长（6.5个月vs.4.7个月，P=0.015；HR=0.709；95%CI为0.537～0.937；P=0.016）。同时PFS也明显延长（2.6个月vs.1.8个月，P＜0.001；HR=0.444；95% CI为0.331～0.595；P＜0.001）。

2.2晚期乳腺癌

阿帕替尼在转移性三阴性乳腺癌患者的Ⅱ期研究中，56例可评价的患者中，中位PFS及OS分别是3.3个月和10.6个月［18］。ORR［完全缓解（complete response，CR）+部分缓解（partial response，PR）］为10.7%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为25%。至随访结束时有2例患者疗效评价为持续PR状态，并且其PFS长达14.7个月及30个月。在非三阴晚期乳腺癌患者的一项Ⅱ期临床研究中，入组38例患者在研究中接受阿帕替尼中位治疗4个周期，中位随访10.1个月［19］。结果显示中位PFS及OS分别为4.0个月和10.3个月，36例可评价的患者中，ORR为16.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为66.7%。

2.3晚期非小细胞肺癌

2012年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会报道，有研究入组135例晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，分配至阿帕替尼及安慰剂组。结果显示阿帕替尼与安慰剂组对比，中位PFS明显延长（4.7个月vs.1.9个月；HR=0.278；95%CI为0.170～0.455；P＜0.001）。ORR及DCR亦明显提高（12.2%vs.0，68.9% vs.24.4%）。

2.4晚期肝癌

一项Ⅱ期研究表明阿帕替尼在晚期肝癌患者中有潜在的生存获益［20］。121例入组患者随机分配至阿帕替尼850 mg/d组和750 mg/d组。结果显示两组中位进展时间分别是4.2个月及3.3个月。两组中位OS分别为9.7个月及9.8个月，DCR分别为48.57%及37.25%。

2012年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会报道，在体外及动物实验中，阿帕替尼治疗组的裸鼠生存期较对照组明显延长，生存期与阿帕替尼的剂量强度呈正相关。阿帕替尼对肝癌细胞的抑制作用程度与肝癌细胞VEGFR-2表达水平呈正相关，肿瘤组织中VEGFR-2表达水平的高低可以作为对阿帕替尼治疗是否敏感的判断指标之一。

2.5恶性纤维组织细胞瘤

Ji等［21］报道阿帕替尼成功治疗晚期恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）的个案报告。1例晚期MFH的老年男性患者，聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测结果显示VEGFR-2 mRNA高表达，使用阿帕替尼500 mg/d治疗2个月，疗效评价为PR。并且PFS已超过6个月，目前仍使用阿帕替尼治疗中。

2.6其他

在一项晚期恶性肿瘤患者的Ⅰ期研究中报道［11］，在37例可评价疗效的患者中PR为18.9%（7/37），SD 为64.9%（24/37），8周DCR达到83.8%。这7例PR患者包括，肾癌1例、结直肠癌3例、原发灶不明1例、胃癌1例、胃肠间质瘤1例，且此例胃肠间质瘤患者之前接受过伊马替尼治疗失败，至实验结束时仍未出现肿瘤进展，PR持续时间长达24个月，因此推断阿帕替尼在GIST的治疗中可能会有较好疗效。2例晚期直肠癌肺转移患者应用阿帕替尼后肺转移灶体积明显缩小，空洞形成及肿瘤密度减低，疗效评价为PR，这两例患者用药后至出现肿瘤进展时间（time to progression，TTP）分别为215天及255天。

3　安全性及不良反应

关于阿帕替尼的不良反应，Li等［11］研究中报道，高血压最常见，发生率为69.5%（1～2级为63.0%，3～4级为6.5%）；蛋白尿47.8%（1～2级为34.8%，3～4级为13%）；手足综合症（HFSR）45.6%（1～2级为32.6%，3～4级为13.0%）；骨髓抑制33.3%，3～4级血液学不良反应发生率为15.2%。这些不良反应大部分为1～2级且可以控制。出血的发生率为23.9%，与其他VEGFR TKIs相比，发生率稍高一些，并有晚期胃癌患者服用阿帕替尼第19天出现胃肠道出血穿孔的个案报道［22］；其它较少见的不良反应包括皮疹、疼痛、疲乏、肝功损害、腹泻、黏膜溃疡、呼吸困难、感染、呕吐、声音嘶哑、白化病、厌食。

4　阿帕替尼与其他药物相互作用

Tian等［8］动物实验表明在荷载NCI-H460肺癌移植瘤及Ls174t结肠癌移植瘤小鼠模型中，阿帕替尼无论是与多西他赛或奥沙利铂/5-氟尿嘧啶联合时均显示出显著的协同抑制肿瘤生长作用。还有Tong等［23］体内试验及体外实验结果显示，阿帕替尼在侧群细胞（SP细胞）以及ABCB1（p-糖蛋白）过表达的白血病细胞中可以增加传统化疗药物阿霉素导致的细胞凋亡。并且在荷载K562/ADR白血病移植瘤的裸鼠中可以显著增强阿霉素的抗癌活性。因此，阿帕替尼与某些化疗药物联合可能增强抗肿瘤疗效。而Lin等［24］研究显示，阿帕替尼与传统抗肿瘤中药榄香烯注射液联合在肝癌细胞株H22小鼠实验中，榄香烯注射液可降低阿帕替尼抗肿瘤效果，两药联合疗效竟低于阿帕替尼单药。Lin等［25］研究显示，阿帕替尼与心血管活性药物卡维地洛联合应用时可显著地抑制卡维地洛的代谢，使其活性代谢产物的形成率显著下降。因此，两药同时使用时需严密监测卡维地洛的血药浓度。Ding等［26］研究报道许多抗高血压药物是肝CYP3A酶的底物或抑制剂，如氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓，尼卡地平，硝苯地平、维拉帕米，而CYP3A酶是阿帕替尼代谢的主要酶。因此，同时使用这些抗高血压药物与阿帕替尼可能诱发药物相互作用。

5　阿帕替尼的耐药及生物标志物

Mi等［27］研究报道阿帕替尼通过抑制与细胞膜结合的腺苷三磷酸结合盒转运体［ATP-binding cassette （ABC）transporters］中的p-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP，ABCG2）的转运功能，来逆转这两种蛋白介导的多药耐药（multidrug resistance，MDR）。并且阿帕替尼可以剂量依赖性的方式逆转ABCB1介导的MDR。Tong等［23］认为阿帕替尼与其他传统抗肿瘤药物联用可能也有逆转MDR的作用。抗VEGF药物的抗癌作用可能与肿瘤细胞的VEGF依赖性相关。Fan等［28］研究显示，肿瘤组织高表达磷酸化的VEGFR-2、较高的基线血清可溶性VEGFR2、高血压及HFSR诸因素与较长的PFS显著相关，并且高血压及HFSR也与OS相关。多变量分析显示，只有磷酸化的VEGFR-2（p-VEGFR2）及高血压是晚期乳腺癌患者PFS及CBR的独立预测因子，也可能成为乳腺癌患者是否依赖VEGF的预测因子，从而识别抗血管药物敏感人群。

6　研究现状与未来展望

目前阿帕替尼在胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、甲状腺癌、骨肉瘤等肿瘤的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验正在积极招募及进行中，以探索其单药或与CIK细胞、S-1、紫杉醇、多西他赛、伊立替康等联合治疗肿瘤疗效（NCT02329860、NCT02529878、NCT02485015、NCT 02731352、NCT02711007等）。阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果。

综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益。或许在其他肿瘤中也具有较好的疗效，期待阿帕替尼更多的临床治疗新进展，希望为肿瘤患者的治疗带来新的希望。

参考文献

［1］Ding J，ChenX，Dai X，et al.Simultaneous determinationof apatiniband

its four major metabolites in human plasma using liquid chroma-tography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study［J］.J of chromato，2012，895（7）：108-115.

［2］Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor［J］.Drug Des Devel Ther，2015，9（11）：6075-6081.

［3］ Qin SK，Li J.Experts consensus on the clinical application of apatinib in gastric cancer treatment［J］.Chin Clin Oncol，2015，20（9）：841-847.［秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识［J］.临床肿瘤学杂志，2015，20（9）：841-847.］

［4］Jayson GC，Kerbel R，Ellis LM，et al.Antiangiogenic therapy in oncology：current status and future directions［J］.The Lancet，2016，18 （3）：321-323.

［5］ Weis SM，Cheresh DA.Tumor angiogenesis：molecular pathways and therapeutic targets［J］.Nat Med，2011，17（11）：1359-1370.

［6］Fontanella C，Ongaro E，Bolzonello S，et al.Clinical advances in the development of novel VEGFR2 inhibitors［J］.Annals of translational medicine，2014，2（12）：123.

［7］ El-Kenawi AE，El-Remessy AB.Angiogenesis inhibitors in cancer therapy：mechanistic perspective on classification and treatment rationales［J］.Br J Pharmacol，2013，170（4）：712-729.

［8］Tian S，Quan H，Xie C，et al.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo［J］.Cancer Sci，2011，102（7）：1374-1380.

［9］Geng R，Li J.Apatinib for the treatment of gastric cancer［J］.Expert Opin Pharmacother，2015，16（1）：117-122.

［10］Ferrara N，Adamis AP.Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy［J］.Nat Rev Drug Discov，2016（5）：32-36.

［11］Li J，Zhao X，Chen L，et al.Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies［J］.BMC Cancer，2010，10（1）：529.

［12］Koch S，Tugues S，Li X，et al.Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors［J］.Biochem J，2011，437（2）：169-183.

［13］Scott AJ，Messersmith WA，Jimeno A.Apatinib：a promising oral antiangiogenic agent in the treatment of multiple solid tumors［J］. Drugs Today（Barc），2015，51（4）：223-229.

［14］Guo SC，Colbert LS，Fuller M，et al.Vascular endothelial growth factor receptor-2 in breast cancer［J］.Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer，2010，1806（1）：108-121.

［15］Rahimi N.Vascular endothelial growth factor receptors：molecular mechanisms of activation and therapeutic potentials［J］.Exp Eye Res，2006，83（5）：1005-1016.

［16］Li J，Qin S，Xu J，et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer：results from a randomized，placebo-controlled，parallel-arm，phaseⅡtrial［J］.J Clin Oncol，2013，31 （26）：3219-3225.

［17］Li J，Qin S，Xu J，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled phaseⅢtrial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction［J］.J Clin Oncol，2016（3）：35-38.

［18］Hu X，Zhang J，Xu B，et al.Multicenter phaseⅡstudy of apatinib，a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triplenegative breast cancer［J］.Int J Cancer，2014，135（8）：1961-1969.

［19］Hu X，Cao J，Hu W，et al.Multicenter phaseⅡstudy of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer［J］.BMC Cancer，2014，14（1）：820.

［20］Qin SK.Apatinib in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma：A phaseⅡrandomized，open-label trial［J］.J Clin Oncol，2014，32（15）：17-20.

［21］Ji G，Hong L，Yang P.Successful treatment of advanced malignant fibrous histiocytoma of the right forearm with apatinib：a case report ［J］.Onco Targets Ther，2016，9（3）：643-647.

［22］Li XF，Tan YN，Cao Y，et al.A case report of gastrointestinal hemorrhage and perforation during apatinib treatment of gastric cancer ［J］.Medicine，2015，94（39）：e1661.

［23］Tong XZ，Wang F，Liang S，et al.Apatinib（YN968D1）enhances the efficacy of conventional chemotherapeutical drugs in side population cells and ABCB1-overexpressing leukemia cells［J］.Bio Pharm，2012，83（5）：586-597.

［24］Lin Y，Wang K，Hu C，et al.Elemene injection induced autophagy protects human hepatoma cancer cells from starvation and undergoing apoptosis［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014（3）：637528.

［25］Lin D，Wang Z，Li J，et al.The effect of apatinib on the metabolism of carvedilol both in vitro and in vivo［J］.Pharmacology，2016，97（1-2）：31-37.

［26］Ding J，Chen X，Gao Z，et al.Metabolism and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor apatinib in humans［J］.Drug Metab Dispos，2013，41（6）：1195-1210.

［27］Mi YJ，Liang YJ，Huang HB，et al.Apatinib（YN968D1）reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters［J］.Cancer Res，2010，70（20）：7981-7991.

［28］Fan M，Zhang J，Wang Z，et al.Phosphorylated VEGFR2 and hypertension：potential biomarkers to indicate VEGF-dependency of advanced breast cancer in anti-angiogenic therapy［J］.Breast Cancer Res Treat，2014，143（1）：141-151.

（2016-03-16收稿）

（2016-05-05修回）

（编辑：孙喜佳校对：杨红欣）

Clinical research advances of apatinib in the treatment of malignancies

Yan TU，Feng PENG
Correspondence to：Feng PENG；E-mail：pfwork@126.com
Department of Thoracic Oncology，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China

AbstractAntitumor drugs that target the signaling of vascular endothelial growth factor and its receptors have attracted increasing attention with the development of antiangiogenic targeted therapy.Apatinib is a second-generation vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor and a potent antiangiogenic agent.Apatinib is one of the recent oral molecular targeted anti tumor drugs.Clinical studies have indicated that apatinib exhibits high bioavailability and a tolerable safety profile.A series of large-scale randomized and controlled clinical trials before and after the release of the drug in the market have demonstrated encouraging objective response rate and survival benefit across a broad range of malignancies，including non-small cell lung cancer，breast cancer，and gastric cancer.Apatinib was approved and launched in China in 2014 as a subsequent-line treatment for patients with advanced gastric cancer.Apatinib is currently undergoing phase II/III clinical trials for the treatment of numerous cancer types，such as gastric carcinoma，lung cancer，hepatocellular carcinoma，esophageal cancer，and colorectal cancer.These clinical trials are conducted to determine the antitumor activity of apatinib when administrated alone or in combination with other therapies.This review summarizes the latest research progress of apatinib，including antitumor mechanisms，clinical effects on different tumor types，safety profile and adverse effects，drug interactions，as well as drug resistance and biomarkers.This article presents a deeper understanding of the clinical application of apatinib in anti tumor treatment，and provides reference for future clinical practice in therapeutic options for cancer patients.

Keywords：apatinib，malignant tumor，angiogenesis，vascular endothelial growth factor receptor-2，molecular targeted therapy，clinical trial

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.304

作者单位：四川大学华西医院胸部肿瘤科（成都市610041）

通信作者：彭枫pfwork@126.com

作者简介

涂艳专业方向为肿瘤内科治疗的基础与临床研究。

E-mail：15848390950@163.com