肿瘤的微创精准治疗*

杨坡　申宝忠



·分子影像与微创治疗专栏·

肿瘤的微创精准治疗*

杨坡申宝忠

摘要恶性肿瘤的治疗是世界范围内的医学难题和研究热点之一，肿瘤的发生发展遵循着分子、细胞、组织、器官、全身的规律，理论上在任何阶段抑制肿瘤的发生均可以达到治疗的目的。微创技术在肿瘤上的应用体现了目前肿瘤治疗的方向：微创、精准、高效，无论是腔镜下还是影像引导下的微创治疗均追求小创口，在组织、器官水平最大限度的控制肿瘤，是当前最能体现精准目标的治疗模式。此类技术应用前景广阔，即便是出现远隔转移，也可以在联合全身治疗的基础上，对局部影响重要功能的病变实施微创治疗，达到缓解症状、提高生存质量的目的。微创治疗是顺应现代医学的发展而产生的治疗观念的巨大变革，随着医学科技的不断进步，可以预测微创治疗在未来肿瘤治疗上也将拥有越来越重要的位置。

关键词恶性肿瘤微创治疗精准

恶性肿瘤是严重危害人类生命和健康的常见病和多发病，是导致残疾和早期死亡的主要疾病之一，在35～59岁年龄组中，恶性肿瘤居死因第一位。统计资料显示，我国恶性肿瘤年发病例数为200万，死亡约150万，并以3%的速度递增且呈年轻化趋势，居各类疾病中死亡率之最。

目前世界上对恶性肿瘤的主要治疗手段仍然是手术、放疗、化疗等，外科手术的扩大根治术、放射治疗扩大照射野及大剂量冲击化疗等在获得肿瘤治疗效果的同时，是以丧失患者重要器官功能为代价。20世纪70年代开始微创治疗逐渐走上了肿瘤治疗的舞台。目前肿瘤微创治疗方式包括腔镜下治疗、影像引导下治疗。微创治疗并不否认手术和放化疗，而是这些手段的延伸和发展，体现的是小创伤而达到精准的治疗效果。

肿瘤的治疗模式已逐渐过渡到追求微创和精准的时代，微创是手段，精准是目标。微创治疗始终倡导肿瘤治疗微创、精准、高效，开放手术或副损伤严重的治疗模式将会逐渐摒弃或作为备选治疗。

本文将微创治疗领域的一些主要技术的特点以及最新的研究成果作一个简要的阐述。

1　腔镜手术和内窥镜下治疗

微创治疗最早可追溯到公元前4世纪的医疗活动中，作为现代医学的新概念，微创治疗经Payne等于1985年提出，由Muhe等于1986年和Mouret等于1987年完成了腹腔镜手术后作为微创外科手术［1-3］。在20世纪70年代末80年代初，新型内窥镜的出现开启了微创外科学之路，从经皮肾镜行肾结石经皮取石术将手术切口降至最小开始，腔镜微创手术被外科医生广泛使用。泌尿外科医生经皮腔镜下切除上段输尿管移行细胞肿瘤、肾癌，腹腔镜下切除胃癌、胰腺癌、肝癌，胸腔镜下切除肺癌、食管癌等，几乎所有的肿瘤手术都可以用腔镜完成，机器人手术的出现又将微创手术推向一个新的高度，不但可以实现微创并且可远程控制完成手术。腔镜下的手术体表创口微小、恢复快，但实际上体内的创口与开放式手术相同。目前对很多疾病和外科手术来说，过去的几十年，术式已经从传统的开放手术向少创伤的方式转变，如腹腔镜、胸腔镜、介入超声手术等，微创的优势是疼痛轻、创口小、恢复快、并发症少、费用低［4-5］。

内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resec⁃tion，EMR）是在息肉电切术和黏膜注射术的基础上发展起来的一种新的治疗手段，利用此技术可完整切除病变组织，减少出血、穿孔等并发症的发生，除了能够获得完整的标本作病理检查，还扩大了以往内镜下切除病变的范围。在此基础上发展起来的内窥镜黏膜下切除术（endoscopic submucosal dissection，ESD）可完全的切除早期胃癌，取得完整的组织病理学评价，在日本越来越多的医院ESD已常用于早期胃癌，并成为标准术式。ESD的适应范围已扩展至包括伴有溃疡的较大病灶，这是以往应用常规EMR难以达到的治疗手段［6-7］。目前国内消化内科也已广泛应用，一定程度上取代了腹腔镜手术，并取得了良好效果。

2　影像引导下治疗

肿瘤治疗目标既追求损伤小又要求精准高效，微创技术治疗肿瘤最能体现这一要求的方式除了腔镜下外科切除，还包括影像引导下的微创治疗。更能体现微创、精准、高效，其在影像的实时监控下完成，能够准确打击病灶；用穿刺的方式无切口、术后恢复更快；治疗效果立竿见影。简要回顾目前广泛应用的局部插管和消融治疗实体瘤的几种方式，这些治疗方式大多从肝癌开始应用，并逐渐推广到肺、肾、骨、脑肿瘤等。方法有经导管治疗如TACE、消融治疗如化学消融注射酒精或乙酸、物理消融如射频、微波、冷冻，近距离内放射治疗I125粒子植入。在此将每种治疗方式进行一个简要的描述和分析，这些治疗方式一直以来被认为是姑息治疗，实际上其作用严重被低估，在大多数患者中是可以作为治愈的手段。大量的新增证据表明了患者可以得到明确的生存获益，局部肿瘤极好控制，提高生存质量。

2.1TACE

经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）指经导管向肿瘤供血血管内注入化疗药物及栓塞剂，即在阻断肿瘤血供的同时发挥化疗药物的作用，从而达到治疗肿瘤的目的。

最早于1980年提出，TACE阻断肝肿瘤的优势动脉血液供应同时应用化疗药物及各种栓塞剂，最大限度保护正常肝脏组织。化疗药物栓塞供血动脉可引起肿瘤缺血坏死，提高肿瘤灭活并延长化疗药物与肿瘤的作用时间、提高局部药物浓度，大部分化疗药物滞留于肿瘤瘤床而不是进入血循环进而减少全身毒性。虽然TACE在不同的医疗机构有着各自的变化特点，如应用导管的不同、药物的选择以及栓塞剂的选择，但大体上药物离不开阿霉素类、铂类化疗药物，栓塞剂目前为止化疗药物混合碘化油还是常规，因为碘化油可以较长时间选择性的停留在肿瘤内。聚乙烯醇颗粒（polyvinyl alcohol，PVA）以及栓塞微球或是载药微球可作为强化栓塞手段，用于注射碘化油后栓塞肿瘤供血动脉。也有尝试单纯载药微球栓塞，还需要进一步观察其效果。

TACE通常不会引起严重的并发症，患者易于耐受。肝破裂、急性肝功能损伤及肺栓塞出现概率极低。通常的反应是栓塞后综合症，如右上腹不同程度疼痛、恶心、呕吐、发热及肝酶学指标增高。通常较短暂，并于术后7～10天逐渐消失。

目前TACE被认为是不可切除肝癌的主要治疗手段，2002年两篇前瞻性随机对照研究表明，TACE明显延长患者生存期、提高患者生存质量。随后大量的文章研究证据证明了这一结果，事实上，TACE被证明在延长患者生存期上比任何保守治疗或全身化疗有显著的效果［8-10］。

2.2射频消融

射频消融（radiofrequency ablation，RFA）治疗肝癌最早应用于1990年，几乎完全替代了酒精注射，也是目前最常应用的消融治疗技术。射频治疗通过高频电流变化转化热能造成组织凝固性坏死，局部温度可达或超过100度，在过去的20几年中射频发生装置以及电极针不断改进，射频消融最初用于不可切除肝癌患者，但现在已被认为等同于外科手术治疗效果。射频治疗的主要优势在于可以造成局部病灶完全坏死，无论是原发还是转移，缺点包括机器昂贵、严重疼痛、发热和皮肤灼伤。另外射频也不能适用肝内所有位置，特别是膈下、靠近大血管和重要脏器。

对于直径小于3 cm的肿瘤RFA效果明显，而大于4 cm的肿瘤应谨慎应用。一项意愿性治疗研究对206例患者实行RFA表明，1、3、5年生存率分别为97%、67%、41%。这项研究证实了RFA的一线治疗地位及作用。另外也有研究认为RFA也可作为等待肝移植前的过渡治疗，从而延长肝移植的等待时间。最近一项重要的不可切除肝癌的射频治疗研究表明1、3、5年生存率达到了87%、51%、27%。射频治疗带来明显生存率结果也引发了争论，那就是手术切除是否真的是直径小于3 cm病灶肝癌的优先选择，遗憾的是目前为止并没有真正的随机对照试验来验证RFA和手术比较［11-13］。

A. Angiography show ing tumor；B. After TACE tumor，the area has no blood supply图1　肝癌TACEFigure 1 TACE of tumor in liver cancer patients

A. The area with an arrow is the tumor before RFA；B. After RFA，tumor necrosis is complete图2　肝癌射频治疗Figure 2 Radiofrequency ablation therapy of liver cancer

2.3微波热凝固治疗

微波热凝固治疗（microwave coagulation therapy）是最近10几年发展起来的肿瘤消融方式，为一项中国原创性研究技术。在超声、CT或MRI引导下，将微波天线直接插入肿瘤病灶内。微波发生器发射电磁波通过微波天线激发组织内的水分子产生摩擦热，由此造成组织热凝固坏死杀灭肿瘤。微波可带来持续的肿瘤内高温、更短的消融时间，这些都是微波相比于RFA的优势。一项研究表明微波的疗效与RFA相近，1、3、5年生存率分别为92%、72%、51%。虽然微波治疗出现的时间还很短暂，随着温敏智能监控及冷循环等技术不断研发，微波应用越来越广泛，并不断推广至肺、肾、骨等肿瘤［14］。

2.4冷冻治疗

现代冷冻治疗主要指1998年上市的氩氦刀，一种新型超低温介入冷冻消融治疗设备即Crycare微创手术系统。目前在实体瘤治疗中显示出良好的疗效。可在CT、超声引导下经皮准确穿入肿瘤中心，可依靠氩气超低温制冷技术，在数十秒钟内将肿瘤组织温度降至-100℃以下。又可藉氦气急速制热，快速将冰球解冻并急速升温至50℃，冷冻时癌细胞内形成冰晶，快速升温使细胞内冰晶爆裂，从而摧毁肿瘤细胞。其优点效果明确、疼痛不明显，可刺激机体提高免疫反应。劣势为其操作相对复杂，并要对周围重要组织器官进行保护避免损伤，其费用也相对昂贵［15］。

2.5放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤

放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤有近百年的历史。1901年Pierre Curie首先提出近距离治疗术语（brachytherapy），其定义为将具有包壳的放射性核素埋入组织间进行放射治疗。Grossman于1982年首次报道100例前列腺癌I125粒子组织间插植治疗结果，5年全组生存率83%和9年生存率52%。近20年来，由于新型、低能核素，如碘-125、钯-103相继研制成功、计算机三维治疗计划系统的出现和超声、CT引导定位系统的发展使放射性粒子治疗肿瘤的技术获得了新的活力。放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤具有精度高、对正常组织创伤小等优势，临床应用显示了广阔的前景［16］。

A. After TACE，tumor embolization is incomplete；B. PMCT guiding by CT；C. Tumor necrosis is complete 1 month after图3　微波治疗Figure 3 PMCT

A. Cryoablation in lung cancer；B. Cryoablation in pancreatic cancer图4　冷冻消融Figure 4 Cryoablation

适宜粒子植入治疗的病种十分广泛，包括脑胶质瘤、脑转移瘤、鼻咽、口咽癌、舌癌、肺癌、胸膜间皮瘤、乳腺癌、胆管癌、肝癌、前列腺癌、妇科肿瘤、软组织和骨肿瘤等。在美国，早期前列腺癌的放射性粒子组织间治疗已成为标准治疗手段，在头颈部复发肿瘤的治疗中，粒子植入也显示了其独特的优势。其并发症包括出血、血肿、疼痛、气胸、感染、粒子植入后移位造成非肿瘤组织放射损伤等。目前，放射性粒子组织间治疗肿瘤依然在其适应证、禁忌证、规范化操作、疗效评价等方面存在着颇多争议，相信随着研究的逐渐深入，完善放射性粒子组织间治疗肿瘤这一微创组织间内照射技术，必将提升肿瘤综合治疗水平。

A. I125radioactive seed implanted；B. Tumor disappeared after 1 month图5　肺癌粒子植入治疗Figure 5 Lung cancer brachytherapy

3　结语

微创是一个相对的概念，限于某一时间内的科技水平，不同的时代，微创治疗有着不同的特点。但是中心思想为以人为本、个体化、选择最佳的治疗方式。肿瘤治疗目标既追求损伤小又要求精准高效，微创技术治疗肿瘤是最能体现这一要求的治疗手段，包括腔镜下治疗及影像引导下治疗。相比于腔镜下治疗，影像引导下的微创技术更能体现高效、精准的治疗目标，并且保留器官的生理功能。以微创为手段，精准为目标，沿着这一方向不断发展的治疗方式将会成为未来肿瘤治疗的主要模式。

人体是一个复杂的生物有机体，不是单分子、单细胞生物，任何针对疾病的治疗须考虑整体的因素。恶性肿瘤的治疗上尤其不能忽视整体治疗，目前而言，临床上肿瘤治疗通常的做法还是局部联合全身治疗。在临床上经常碰到这样的情况，经循证研究公认为对某种肿瘤有效的治疗方案，而对有的患者却毫无效果。如阿霉素对浸润性乳腺癌是一种具有里程碑意义的治疗药物，但仍有50%的浸润性乳腺癌对这种药不敏感。肿瘤是一个异质性、多形态、分化程度不等的细胞群体，肿瘤对各种化疗药物存在着明显的个体差异，不同的肿瘤类型或同一类型的不同患者，甚至同一患者不同的发病阶段，对化疗的敏感性并不完全相同，治疗效果差别也很大。

同样，对微创治疗而言没有哪种方式是万能的，每种治疗方式均有其优劣点，根据不同的病情、病程选择合适的个体化治疗方案才是最佳方式。为此，对不同的患者应尽可能准确筛选敏感的化疗药物，并确定其剂量；选择合适的一种或几种微创联合治疗；结合可能的靶向或免疫药物，真正实现临床的个体化治疗。微创治疗目标应是最大限度的确保患者在最佳时机应用最佳治疗方式达到最大限度控制疾病并取得最好效果。

目前阶段，尤其是我国，器官组织水平的治疗占肿瘤治疗的绝大多数，肿瘤微创治疗由于其高效、损伤小、恢复快等特点，成为了肿瘤治疗上的热点。虽然微创治疗技术有着其独特的优势和明确的治疗效果，也应看到这些技术的不足之处。如腔镜下的手术切除肿瘤还只是一种相对的微创治疗，因为虽然体表上的创口小，而在体内也需切除器官，造成生理功能的丧失。再比如消融治疗，直径3 cm以下的消融灶坏死明确，而稍大的肿瘤则效果欠佳，需要一些联合治疗的方法等。正如肿瘤治疗提倡多学科合作一样，微创技术也应提倡联合治疗，如TACE联合消融治疗可明显提高治疗范围，达到6 cm病灶有效灭活。消融联和粒子内放射，在多病灶患者及特殊位置上的治疗取得较好效果。

影像引导下的经导管和消融治疗当前在恶性肿瘤的治疗中起着非常重要的作用，随着医学理念和科技的不断进步，这类技术也不会一成不变，其需求必然会带动影像导引系统、导管、消融工具和药物递送系统的进步，毫无疑问肿瘤患者必然会得到一个更好的治疗效果。比如电消融技术（纳米刀）在灭活肿瘤的同时，保留管腔结构完整，可应用于包绕血管或胆管的肿瘤，目前正在临床试验阶段。理念及设备的进步会让微创治疗定位更加准确、效果更佳、有能力挑战原有的治疗禁区等等。

总之，肿瘤微创治疗工作者应努力把握好微创理念，以人为本合理制定个体化的治疗方案，顺应医学的发展，实现肿瘤治疗的精准目标。

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（2016-04-01收稿）

（2016-05-23修回）

（编辑：郑莉校对：杨红欣）

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.11.301

作者单位：哈尔滨医科大学分子影像中心，哈尔滨医科大学附属第四临床医院医学影像中心（哈尔滨市150001）

通信作者：申宝忠shenbzh@vip.sina.com

作者简介

杨坡专业方向为肿瘤及外周血管介入治疗。

E-mail：13704810561@163.com

Minimally invasive and precise treatment of malignant tumor

Po YANG，Baozhong SHEN

Correspondence to: Baozhong Shen；e-mail:shenbzh@vip.sina.com
Department of Radiology，The Fourth Hospital of Harbin Medical University
Molecular Imaging Research Center of Harbin Medical University，Harbin，150001，China

AbstractThe treatment of malignant tumor is one of the world's worst medical problem and is thus a research hotspot. The occurrence of tumor development follows the molecule→cell→tissue→organ process. In theory，treatment can be achieved at any stage of tumor-grow th by inhibition. M inimally invasive technology for treating tumor embodies the follow ing direction of tumor treatment: m inimally invasive，precise，and efficient. With endoscopy or imaging as a guide，the purpose of m inimally invasive therapy is to have a small wound and to control tumor maximally at the tissue and organ level；thus，this therapy mode is the best and most precise. This kind of technology has a good application prospect，even in the case of distant metastasis，and can be used to relieve the symptoms and improving the quality of survival by treating lesions affecting important organ functions. Minimally invasive therapy is a great challenge follow ing the direction of modern medicine. With the development of medical science and technology，the important role of m inimally invasive therapy in future tumor therapy is foreseen.

Keywords:malignant tumor，m inimally invasive therapy，precision

*本文课题受国家重点基础研究发展计划“973”重大攻关课题（编号：015CB931800，2015CB931803）和国家自然科学基金重点项目（编号：81130028）资助