介入分子影像学研究现状与进展*

高君①②　张峰①　杨晓明①③



·分子影像与微创治疗专栏·

介入分子影像学研究现状与进展*

高君①②张峰①杨晓明①③

摘要随着介入放射学与分子影像学的发展、延伸和融合，形成了一门新的学科-介入分子影像学。介入放射学和分子影像学协同发展，不断拓宽应用领域，提升实用性，明显提高了恶性肿瘤的早期诊断、局部治疗和治疗监测水平。一方面，介入放射学拓展了分子影像学的研究和应用领域，使其可以监测深部、微小的病变部位，同时辅助传送非靶向分子探针和药物，从而提高靶向成像与治疗的有效性。另一方面，分子影像学已融入介入放射学，可更加精准地监测与评价介入治疗疗效，进一步提高介入治疗的安全性和有效性。虽然当前的分子影像学研究大多还处于动物实验或临床前阶段，随着介入分子影像学理念和技术的不断完善，必将推动分子影像学的临床实践，提升恶性肿瘤的诊治水平。

关键词介入分子影像学介入放射学分子影像学恶性肿瘤

杨晓明，教授，美国西雅图华盛顿大学终身教授，现任影像引导介入研究室主任，华盛顿大学医疗中心介入放射科临床主管医师，芬兰库奥皮奥大学放射学系高级讲师和临床主管医师，兼任中华放射学会分子影像学组副组长，中国工程院院士评选委员会委员、中国教育部长江学者评审专家。2013年入选中央组织部国家“千人计划”特聘专家。致力于医学影像学领域研究，首先提出介入分子影像学的概念，并开创管腔内磁共振分子成像及其引导下介入治疗技术、心血管疾病基因治疗的分子影像学监测技术和干细胞修复不稳定动脉硬化斑块的细胞—分子影像学示踪技术。发表学术论文100余篇，主持国家自然科学基金重点项目、国家重点基础研究发展计划（973计划）、US NIH等多项研究项目。

*本文课题受国家自然科学基金重点项目（编号：2013ZX10002004-001-005）、国家重点基础研究发展计划（973计划）（编号：2014CB744505）和US NIH RO1EBO12467项目资助

分子影像学是一种在活体状态下从细胞和分子水平应用影像学方法对生物过程进行定性和定量检查的成像技术［1］，已成为当今医学影像学发展的方向。迄今为止，已经研发出多种分子影像学技术应用于临床前研究。但是，每种分子成像技术均有其局限性。如分子光学成像的组织穿透力有限，分子磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）使用表面线圈无法探测到微小和深在的靶部位，全身用药的分子影像探针大多被肝脏和肾脏排出体外，无法与靶标充分结合等。诸多局限性使其短期内难以应用于临床工作。

随着介入放射学和分子影像学科的交互发展，逐渐形成了一门新的学科-介入分子影像学［2］。近年来，本研究组一直致力于联合介入放射学和分子影像学技术的相关研究，并提出介入分子影像学的概念［2］。本文就近年介入分子影像学及其在恶性肿瘤诊断和治疗中的研究进展做一论述，与同道共享。

1　介入放射学辅助分子影像学

1.1介入放射学辅助深部脏器的光学成像

光学成像正成为现代医学影像大家庭的新成员。光学成像是利用光学探测手段结合光学造影剂对细胞或者组织甚至生物体进行成像，而获得其中生物学信息。通过分子成像系统，可以监测活体动物体内肿瘤的生长及转移、感染性疾病发展过程、特定基因的表达、基因干细胞的修复等生物学过程。活体动物体内光学成像主要采用生物发光与荧光两种技术。生物发光成像技术采用荧光素酶标记靶细胞或基因及其产物，而荧光成像技术则依赖于携带荧光报告基团的细胞或基因载体。值得注意的是，由于生物组织对光来说属于高散射和高反射介质，光束无法到达深在部位或从深在部位检测出来，故不适用于大型动物、人体的深层组织或器官病变的检查。因此，目前在体生物光学成像大多还停留在动物实验阶段。

介入放射学的微创技术可解决上述问题。介入放射学技术可通过经皮穿刺或体内自然管腔路径，将穿刺针型或导管型微分子成像系统置入体内，使其接近深在的目标，从而弥补了光学成像系统无法探测深在组织的不足［3-5］。换而言之，影像引导微创介入的方法缩短了分子光学成像仪与深处目标之间的距离，避免了深在组织的多层解剖结构对光束的散射和反射，从而实现活体深处目标的分子光学成像（图1）。

图1　光学成像系统可实现小动物（如小鼠或大鼠）全身成像，有效监测小动物体内的肿瘤（左）；然而，光学成像技术的穿透力有限（双箭头），目前无法用于大型动物或人体的深层组织或器官（中）；介入放射学技术可通过经皮或身体自然管腔路径，将穿刺针型或导管型微分子成像系统置入靶目标附近，从而实现活体深在部位的分子光学成像（右）（图片由杨晓明博士团队提供）Figure 1 Optical imaging can be effectively used to detect tumors of small animals，such as m ice or rats（left）；However，identifying deep-seated tumors in large animals or humans is difficult because of the light transportation gap（double arrow）that is attributed to tissue scattering and the reflection of excitation and em ission lights（m iddle）；Interventional radiology procedures via percutaneous or endolum inal approaches can bring needlebased and catheter-based micro-imagers close to the target tumors，thus elim inating the gap of light transportation（right）（image was provided by team of Dr. Xiaom ing YANG）

1.2辅助微小靶部位的光学成像

介入分子影像学的另一优势是将管腔内成像系统与分子影像学完美结合，用于诊断和治疗早期微小病变。近年研究的经管腔内分子光学成像和MRI技术系统可以精确地显示管腔壁内的微小病灶，如动脉硬化斑块和消化道早期癌。

最近开发的一种光学成像导管可以通过血管介入技术送达病变血管内，既能鉴别斑块内成分及其稳定性，又能评价硬化血管壁的生物代谢情况，为预测心血管事件发生的风险性，指导临床治疗以及疗效监测提供了一种有效手段。成为目前分子光学成像中最有应用前景的技术［6-8］。

此外，管腔内介入分子影像学技术已从心血管系统延伸至消化系统，形成独立的专业-消化内镜分子影像学［9-10］。消化内镜分子成像技术分为大视野荧光靶向成像和高分辨率显微组织成像两类。这些技术的应用初步实现了即时组织病理成像与特异性功能成像，将对病灶的探查能力由原有的组织结构水平提高到分子功能水平，提高了消化道早期癌变的检出率，展现了良好的应用前景。未来，消化内镜分子影像学转化应用于临床需要突破以下瓶颈：研发适用于不同分子成像技术的低毒性、高特异性分子探针；研发便携式的内镜分子成像设备。

1.3介入放射学辅助传送非靶向分子探针和治疗剂

介入放射学可利用其影像引导的微创优势，将非靶向性的分子探针和治疗剂传送至特定靶部位。如莫特沙芬钆（motexafin gadolinium，MGd）是一种广谱抗癌药，其特有的化学结构还赋予其放化疗增敏剂、MRI的T1加权像增强剂和释放红色荧光的功能［11］；MGd还可以选择性定位于代谢活跃的组织，如动脉粥样硬化斑块和各种实体肿瘤［11-15］。利用介入分子影像学手段，向管腔壁内局部注射MGd，可辅助诊断和治疗相关疾病［12-14］。

本研究组前期研究证实，MRI监测下以介入手段向冠状动脉壁内局部注射MGd可清晰地了解冠状动脉壁情况。此后，本研究组又成功地在管腔内分子MRI监测下行冠状动脉内局部基因或药物治疗冠状动脉粥样硬化疾病［12-14］。

近年来，本研究组将上述治疗理念和手段转化到胆管癌的局部治疗上，在MRI监测下经皮经肝胆道穿刺路径使用特制的球囊导管向胆管壁局部注射MGd和药物的混合液，实现分子MRI监测下精准治疗胆管癌的目的（图2，3）。将MGd和台盼蓝混合物局部注入胆道壁内行MRI成像实验。MGd用做MRI标记物以显示胆道壁的强化，蓝色染料则用做病理学对照评价。结果证实，MRI成像可以清晰显示MGd在胆道壁内的分布，这为MRI监测下开展胆管癌局部治疗提供了理论依据，为联合治疗晚期胆道恶性梗阻提供了新思路。

图2　MRI监测管腔内分子经胆道药物传送系统：经皮经肝胆道穿刺路径置入特制的球囊导管，球囊到达指定胆道后扩张固定，经球囊上的侧孔向胆道壁注射MGd和药物的混合液，整个胆道内介入过程在分子MRI监测下实施，再与病理学检查对照核实（图片由杨晓明博士团队提供）Figure 2 Setup of the novel intrabiliary MRI-guided therapeutic delivery. Via the percutaneous transhepatic biliary drainage access，the special therapeutic delivery balloon catheter is positioned into the common bile duct（CBD）where MGd m ixed with therapeutics is locally infused into the CBD wall. During MGd or therapeutic infusion，intrabiliary high-resolution molecular MRI is generated via the MR imaging-guidew ire. Furthermore，pathology verifies the outcome of the treatment（image was provided by the team of Dr. Xiaom ing YANG）

图3　MGd和台盼蓝混合物局部注入胆道壁（图片由杨晓明博士团队提供）Figure 3 MGd mixed w ith therapeutics is locally infused into the CBD wall（image was provided by the team of Dr. Xiaom ing YANG）

1.4辅助传送靶向探针和治疗剂

分子影像学最主要的潜在临床价值是期望全身用药的分子影像探针与人体内特定分子靶点进行特异性标记成像和治疗［16-17］。理论上，靶向性的分子探针可以分布、定位于组织器官的特定分子靶点。然而，全身用药后，这些探针到达特定分子靶点前，多数已经被肝脏、肾脏清除和代谢，这也是目前分子影像学技术的主要缺点之一。

经动脉治疗是利用导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，将治疗药物直接注入肿瘤内。该治疗方法的优点是微创、实时、全身反应小；但操作相对复杂，需要专用手术室。基于纳米颗粒靶向治疗是以纳米颗粒作为治疗药物的载体，将药物包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时在颗粒表面耦联特异性的靶向头，如单克隆抗体；使其经静脉注射入人体后，与其相应的特定靶点结合，最后达到治疗目的。该治疗方法的优点是非侵入性、靶向性、易操作性；缺点是非即时起作用、易被肝肾清除。

介入分子影像学将影像学引导介入治疗与基于纳米颗粒靶向治疗结合起来，介入放射学技术可以作为导入手段，通过超选导管或经皮穿刺针将这些分子探针传送更接近特定靶部位，而分子影像学技术可负责监测整个介入输送过程。通过两种技术的组合，分子探针可避开体内清除机制，被超选择传送至靶向组织、器官，从而发挥其最佳效能。介入分子影像学技术使得基因治疗和纳米颗粒等恶性肿瘤的靶向治疗药物应用于临床成为可能（图4）。

2　分子影像学技术评价介入和手术治疗效果

通过对介入分子影像学概念和应用的深入认识，已明确分子影像学的独特功能，也可更加精准地监测介入治疗并对其疗效评价，进一步提高介入治疗的安全性和有效性。

2.1监测介入治疗疗效

本研究组近年致力于加热增加实体肿瘤化疗敏感性的临床前研究。为此，光学成像技术已成为监测和评价介入治疗效果的重要工具［18］。本研究组首先通过慢病毒将绿色荧光蛋白（GFP）基因转染于人胆管癌细胞系，建立表达GFP基因的胆管癌裸鼠模型，在影像学引导下行局部射频加热联合局部化疗。再利用分子光学成像技术，动态监测治疗过程中瘤体光学信号变化（图5）。对照组和单纯射频加热组的肿瘤荧光信号随着时间推移，表达逐渐增强。单纯化疗组和射频加热联合化疗组的肿瘤荧光信号随着时间推移，表达逐渐减弱；其中射频加热联合化疗组在治疗7天后，肿瘤荧光信号基本消失，提示联合治疗效果最显著。

另外，分子MRI和超声成像也被应用于各种恶性肿瘤介入治疗后的疗效评估［19-20］。分子MRI技术不但可提供肿瘤体积变化信息；还可用表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值量化鉴别治疗后的坏死和肿瘤残留。因ADC值的增加与肿瘤坏死呈明显相关性，使之成为早期评估肿瘤治疗疗效的有效指标。

图4　介入分子影像学将影像学引导介入治疗与基于纳米颗粒靶向治疗相结合，导管超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，将纳米颗粒药物直接注入肿瘤内。这样可避免纳米颗粒药物被肝肾清除，最大程度发挥其靶向治疗功能（图片由杨晓明博士团队提供）Figure 4 The trans-artery treatment is a catheter-directed，instant，and m inimally invasive approach w ith relative complicity，whereas the particlebased treatment is a noninvasive and target-specific approach. The particle-based treatment disadvantages include being non-instant and clearance by kidneys. On the right image，the blue arrowheads indicate the receptors of the tumor and the white dots specify the targeted therapeutic-carrying nanoparticles. Combining the two approaches should provide a highly accurate targeted treatment of tumors. Endovascular placement of a catheter close to the tumor mass not only enables the direct injection of particles or therapeutics into the tumor but also avoids the trapping of the particles or therapeutics w ithin the liver and clearance of the particles or therapeutics from the kidneys（image was provided by the team of Dr. Xiaoming YANG）

图5　绿色荧光蛋白基因标记的胆管癌裸鼠模型接受4种治疗方案（对照、射频加热、局部化疗和射频加热联合局部化疗），光学成像系统动态监测治疗过程中肿瘤荧光信号表达情况［18］（图片由杨晓明博士团队提供）Figure 5　Optical images of GFP-labeled cholangiocarcinoma masses（arrow）in m ice from different treatment groups（image was provided by the team of Dr. Xiaom ing YANG）

2.2外科手术中实时评估肿瘤切缘情况

手术切除恶性肿瘤时，足够的安全切缘是预防局部复发和提高生存率的重要保障。目前，确定安全切缘的金标准是术中冰冻切片检查，但这种方法既耗时又存在漏诊风险。

最近，术中实时分子影像技术已经被尝试应用临床。术中实时分子影像技术在成像方面可实时提供荧光图像和彩色图像，有助于精确显示肿瘤边界信息和淋巴结转移灶，可帮助医生确定肿瘤的安全切缘［21-24］（图6为中国科学院田捷团队与汕头肿瘤医院张国君团队光学分子影像手术导航系统临床应用）。与传统技术相比，这一技术的应用可节约手术时间，精准指导切除范围，使医生能在手术过程中准确地发现、确认癌变，有效降低人为失误。目前，已经有荧光造影剂被应用于术中分子影像技术中，包括非靶向性光学成像造影剂（如吲哚菁绿和5-氨基乙酰丙酸）［25］和靶向性光学成像造影剂（如叶酸荧光素）［26］。

图6　分子光学影像手术导航系统术中精准定位肿瘤范围。手术过程中应用分子光学影像手术导航系统（左）；吲哚菁绿（ICG）应用于探测和切除乳腺癌前哨淋巴结（SLN）（右）；所有标本均送病理检查，证实为SLN（图片由中国科学院田捷博士提供）Figure 6 Intraoperative multispectral imaging system. The application of multispectral fluorescence camera system during surgery（left）. ICG-guided intraoperative detection and resection of the SLN in breast cancer patients（image was provided by Dr. Jie TIAN）

3　结语

综上所述，分子影像学技术的诸多问题，使该技术大多还处于动物实验阶段或临床前阶段，无法广泛应用于临床。介入放射学可弥补分子影像的不足。介入放射学和分子影像学正在快速发展、延伸、整合；介入分子影像学的理念和技术正在趋于完善。相信，介入分子影像技术在临床实践中的应用指日可待，并将对恶性肿瘤的诊断和治疗模式产生深远的影响。

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（2016-01-28收稿）

（2016-03-20修回）

（编辑：郑莉校对：邢颖）

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.11.126

作者单位：①美国华盛顿大学医学院（美国西雅图98109）；②首都医科大学附属北京朝阳医院；③浙江大学医学院

通信作者：杨晓明xm yang@u.washington.edu

作者简介

高君专业方向为肝肿瘤射频消融临床与基础研究。

E-mail：gaojun8430@163.com

Advances on interventional molecular imaging

Jun GAO1，2，Feng ZHANG1，Xiaom ing YANG1，3

Correspondence to: Xiaom ing YANG；E-mail: xmyang@u.washington.edu
1The University of Washington School of Medicine in the United States，Seattle 98109，USA；2Affiliated to the Capital University of Medical Sciences，Beijing Chaoyang Hospital，Beijing 100043，China；3Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310000，China
This work was supported by the Key Project of National Natural Science Foundation of China（No. 2013ZX10002004-001-005），National Key Basic Research Development Program（973 Program）（No. 2014CB744505），and US NIH RO1EBO12467

AbstractRecent advancements on interventional molecular imaging aimed to further complement the advantages of two imaging fields，namely，interventional radiology and molecular imaging. Interventional molecular imaging significantly improved the early diagnosis of cancer，local treatment，and monitoring of tumor treatments. Interventional radiology has continuously extended the capabilities of the currently available molecular imaging techniques to（i）obtain deep-seated targets；（ii）thoroughly exam ine small targets；（iii）precisely guide the delivery of non-targeted imaging tracers or therapeutics；and（iv）selectively enhance the effectiveness of targeted imaging and treatment w ith high accuracy. Molecular imaging has been used to guide interventional therapies and assess the therapeutic efficacies of medical interventions. The continuous efforts on interventional molecular imaging extend molecular imaging from benches or small animal laboratories to large animal suites and ultimately to certain clinical applications in humans and enhance the diagnosis and treatment of cancer.

Keywords:interventional molecular imaging，interventional radiology，molecular imaging，malignancy