髓源性抑制细胞促进循环肿瘤细胞形成转移的研究进展*

罗斌　阙祖俊　田建辉③④



·国家基金研究进展综述·

髓源性抑制细胞促进循环肿瘤细胞形成转移的研究进展*

罗斌①阙祖俊②田建辉②③④

循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）作为肿瘤转移的“种子”，能够逃避免疫系统的清除并有可能分泌囊泡塑造的适宜的转移前环境，最终导致转移的发生；髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是一群来源于骨髓并具有免疫抑制性特征的细胞，可诱导产生肿瘤微环境和外周免疫逃逸，在CTC的形成及免疫逃逸等过程中起到关键作用。本文综述了MDSC对CTC的作用机制，以期加深对转移发生的免疫机制认识并发掘免疫治疗的新靶点。

转移循环肿瘤细胞髓源性抑制细胞肿瘤微环境免疫逃逸

作者单位：①上海中医药大学（上海市201203）；②上海市中医药研究院中医肿瘤研究所；③上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科；④中国中医科学院博士后流动站

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81373621）资助

通信作者：田建辉hawk7150@hotm ail.com

肿瘤的发生及进展与免疫系统功能相关，目前通过激活宿主免疫系统功能以清除肿瘤细胞为目的的肿瘤免疫治疗得到迅猛发展，但是疗效仍待提高，其主要归因于对免疫系统的调控机制认识有限。髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressorcells，MDSC）是来源于骨髓的一类具有免疫抑制功能的细胞群，在肿瘤患者的免疫调控中发挥关键作用，包括在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）及机体内环境［1-2］。循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）作为肿瘤转移理论之一，指从实体瘤脱落进入外周循环后在远端靶器官形成转移，随着检测手段的进展，CTC与肿瘤转移的关系得到进一步阐释，在CTC的形成及造成远处转移的过程中，MDSC的免疫抑制可能是导致CTC免疫逃逸发生的重要因素［3-4］。本文通过对MDSC的研究进展进行综述，探讨MDSC在CTC形成及免疫逃逸过程中可能发挥的关键作用，以期加深对转移发生的免疫机制认识，为干预CTC导致的转移提供新的治疗策略。

1　髓源性抑制细胞的起始及亚群

MDSC来源于骨髓，在正常情况下继续分化为树突状细胞、巨噬细胞、粒细胞，在病理情况下不再继续分化并形成能够抑制免疫功能的细胞群。MDSC抑制免疫功能是导致肿瘤进展及转移机制之一［5］；在临床研究及小鼠动物实验都已证明患者体内MDSC水平与肿瘤的不良预后、血管生成及肿瘤细胞的免疫逃逸具有相关性，并且肿瘤患者外周血中的T细胞与MDSC水平呈现负相关［6-10］。目前已发现在各种肿瘤患者体内均存在MDSC，将MDSC作为肿瘤治疗的靶向新药也正在进行研究，有望成为免疫治疗新途径。

1.1MDSC的发现及现状

20世纪70年代，研究者发现有一种细胞不论在体内还是体外均可抑制免疫功能，被称为“自然抑制细胞”（nature suppressor cells，NS）［11］；NS细胞具有两个特征：1）具有免疫抑制功能；2）不表达常见免疫细胞的表面标志，如CD3、CD4、CD25等。由于实验条件的限制，MDSC的研究一直未有进展。1995年Seung等［12］首次证明MDSC可以导致免疫监视下调及促进肿瘤生长。在2007年，这一群具有免疫抑制功能的细胞被国际命名为髓源性抑制细胞［13］。MDSC在不同物种之间的表面标志存在差异，而且在不同的肿瘤之间其表面标志也存在差异，表明MDSC是一群异质性十分高的髓样细胞群，靶向MDSC的临床研究也取得极大进展。Iclozan等［14］在临床研究中以树突状细胞（dendritic cells，DCs）疫苗加全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）治疗广泛期非小细胞肺癌患者，结果表明DC疫苗加ATRA组中CD8+T细胞水平明显高于其他两组且可以检测到p53应答（n= 12，P=0.012），而全反式维甲酸可以抑制MDSC的免疫抑制功能，表明阻断MDSC的免疫抑制功能可能是提高免疫治疗疗效的有效途径；其它新药研究也取得了相应的进展，如COX-2抑制剂、PDE-5抑制剂等，亦正在进行临床试验［15］。因此，MDSC有望成为新的靶点。

1.2MDSC的亚群

MDSC具有共同的作用特征，但由于其高度异质性，在不同肿瘤中表现出的分子表型具有较大差异。在小鼠中通过是否表达淋巴细胞抗原Ly-6C和Ly-6G，将MDSC分为两群即表达CD11b+Ly-6GlowLy-6Chigh的单核型MDSC（Mo-MDSC）和表达CD11b+Ly-6G+Ly-6Clow的粒系MDSC（G-MDSC）［15-16］。在人类中，MDSC可能分为三群，即表达CD14-CD11b+CD33+CD15+或CD66b+的多形核MDSC（PMN-MDSC）、表达CD14+HLA-DR-/low的单核MDSC（M-MDSC）以及表达Lin-HLA-DR-CD33+的代表髓系祖细胞的MDSC［17］。尽管有很多表面标志被众多研究者提出，但是确切的标志尚待进一步探讨，而且在不同的肿瘤患者体内其表型亦可能存在差异。在肺癌中，Vetsika等［18］研究了表达CD14+CD15-CD11b+CD33+HLA-DR-Lin-和CD14+CD15+CD11b+CD33+HLA-DR-Lin-的单核类MDSC以及表达CD14-CD15+CD11b+CD33+HLA-DRLin-的粒系MDSC，发现MDSC是未行治疗的非小细胞肺癌患者的独立预后因子；Liu等［19］研究了表达CD14-CD15+CD11b+CD33+的MDSC，发现其可以抑制CD8+T细胞。在肾癌患者中研究者以CD11b+CD14-CD33+CD66b+代表MDSC，此MDSC高表达精氨酸酶［20］。由此可见，MDSC虽然具有很大的研究及临床应用潜力，但其表面分子标志的确定是一个关键问题。因此，在如何鉴定MDSC方面尚需进一步探讨。

2　髓源性抑制细胞与循环肿瘤细胞的形成及免疫逃逸

2.1MDSC与CTC的形成

TME中可以激活各类免疫抑制及导致肿瘤免疫逃逸的细胞有淋巴细胞和髓源性细胞，包括调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）［21］、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）［22］、调节/耐受树突状细胞［23］以及MDSC［24］等。TME中的肿瘤细胞不仅是被动的接受免疫细胞的杀伤，还可能通过各种途径驯化免疫细胞从而弱化免疫应答，包括募集免疫负调控因子等逃避TME中的生存压力，并形成CTC。MDSC不仅通过免疫抑制途径及促进肿瘤血管生成等导致肿瘤进展，并且分泌一些细胞因子及蛋白侵入基底膜或间质，促进CTC的形成和数目增加［15，25］。研究表明MDSC可以分泌前炎症因子、内皮生长因子（包括血管内皮生长因子、纤维细胞生长因子等）通过信号转导与转录激活因子3（signal trans⁃ducer and activator of transcription，STAT3）以诱导肿瘤血管生成，且肿瘤细胞可分泌各种因子募集MDSC 向TME聚集［26］；Du等［27］研究发现MDSC可以分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），而MMPs能够促进细胞外基质（extracellular matrix，ECM）降解［28］，表明MDSC不仅促进肿瘤进展而且有利于肿瘤细胞穿过ECM进入外周血循环，形成CTC。在TME中存在着各种细胞因子，其中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）具有一定的肿瘤杀伤作用，但是近期Zhao等［29］研究发现TNF受体-2 （TNFR-2）可以促进MDSC存活并向TME中聚集，从而有益于TME中的肿瘤细胞发生免疫逃逸。TME中肿瘤细胞逃避了免疫杀伤，将导致实体瘤体积的增大或肿瘤细胞为了生存向环境压力更小的前哨淋巴结或外周循环中侵袭，均会进一步促使肿瘤进展。

另外，MDSC能够导致上皮间质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）的研究也引起了人们的重视。研究者将MDSC与肿瘤细胞共培养，发现MDSC分泌白介素-6（interleukin，IL-6）增加了肿瘤细胞的干细胞特征，而IL-6与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）已被证实参与EMT过程［30-31］，而Cui等［32］研究发现MDSC可以刺激肿瘤细胞表达miRNA101，而miRNA101通过羧基末端结合蛋白-2（c-terminal binding protein-2，CtBP2）直接激活干细胞核心基因导致肿瘤细胞的干细胞特征及侵袭转移能力增强。CTC的一个重要特征即通过EMT进入血液循环，在EMT过程中使EpCAM不表达，从而增加了CTC的检测难度，并且增加干细胞特征更有益于逃避外周免疫杀伤。在TME中存在一个重要的细胞因子即低氧诱导因子（hypoxia inducible fac⁃tor，HIF），其诱导的低氧环境对肿瘤细胞的生存具有重要影响。Corzo等［33］研究发现HIF-1α改变了MDSC的分化及功能，使MDSC向着TAMs分化，促使肿瘤细胞发生播散；敲除HIF-1α的小鼠体内的MDSC免疫抑制功能下降并且精氨酸酶-1（arginase 1，Arg-1）及一氧化氮合成酶-2（nitric oxide synthase 2，NOS-2）表达水平降低［34］，表明低氧环境可能是MDSC发挥作用的条件之一。Toh等［35］研究发现MDSC通过转化生长因子-β、EGF、HGF信号通路导致肿瘤细胞发生EMT；而Gao等［36］研究发现MDSC可以分泌多功能蛋白聚糖导致间质上皮转化（mesenchymal-epithelial transition，MET），以上研究均表明MDSC在CTC的形成及远处转移中发挥重要作用。MDSC作为未成熟的髓系细胞具有广泛的作用，尤其是在TME中对肿瘤细胞的“保护”作用，导致了肿瘤远端转移的“种子”—CTC的形成，促使疾病进展。

2.2MDSC与CTC的外周免疫逃逸

肿瘤细胞脱离TME，进入外周血循环即形成真正的CTC，CTC的外周逃逸是导致远端转移的关键环节。肿瘤形成远端转移主要有以下步骤：肿瘤细胞发生EMT脱离实体瘤并侵入血管壁进入血循环（即CTC）、穿出血管壁进入转移点并在适应的环境中定植、形成远端转移［37］。MDSC发挥的免疫抑制作用是CTC逃避外周血循环中免疫杀伤的关键因素，外周血液中存在各种免疫细胞及细胞因子等，具有杀伤作用的细胞主要是T细胞和NK细胞；还存在一些具有保护作用的物质，如血小板、纤维蛋白原等。研究发现外周血液循环中的MDSC水平与肿瘤患者的临床分期及肿瘤负荷密切相关［8-39］。在这些复杂因素的相互作用下极少的CTC发生外周逃逸并形成了远端转移病灶，导致疾病进展甚至患者死亡。

MDSC对外周免疫的抑制作用主要体现在针对T细胞及NK细胞的免疫杀伤作用。首先，MDSC对T细胞的免疫抑制机制主要是通过以下途径：1）产生一氧化氮及活性氧族导致T细胞凋亡并且抑制T细胞发挥作用的关键细胞因子的分泌；2）表达转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）；3）消耗T细胞发挥作用的多种必须氨基酸，如精氨酸、半胱氨酸等；4）通过下调L-选择素促使迁移至淋巴结的T细胞减少；5）下调T细胞表面受体ζ链的表达导致T细胞不能被激活；6）MDSC可能促进Tregs的产生，诱导T细胞分化失衡［39-40］。T效应淋巴细胞是重要的免疫杀伤细胞，而MDSC具有多途径的抑制效应，导致CTC在外周逃逸。其次，NK细胞作为固有免疫的重要成分，在外周循环中亦具有重要作用。MDSC主要通过接触依赖的方式抑制NK细胞的免疫杀伤功能，一方面MDSC细胞产生TGF-β及H2O2抑制NK细胞激活受体NKG2D、NKp46、NKp44等的表达，导致NK难以被激活，另一方面MDSCs能够下调NK细胞分泌穿孔素并限制NK细胞与IL-2应答［41］。再次，CTC在外周血与免疫细胞等的相互作用，存在着许多复杂的机制，Liu等［42］提出MDSC与CTC黏附在一起形成保护机制从而防治免疫杀伤及最终发生免疫逃逸；此观点在揭示CTC的表型及免疫逃逸方面也有一定的价值。MDSC在外周血中的免疫抑制作用导致CTC的外周免疫逃逸可能是肿瘤患者转移复发的关键步骤，有效的干预手段有望提高肿瘤患者的生存质量。

3　结语

目前，研究证明肺癌微环境存在多种免疫逃逸机制，包括IDO诱导的T细胞功能抑制［43］和PD1/PD-L1通路的激活等。而针对免疫微环境的免疫治疗已经成为肿瘤临床研究的热点。

目前肺癌临床应用的靶向药物主要针对存在实体瘤的晚期患者，作用靶标仅在TME中的免疫调控细胞及其细胞因子。而对多数早期术后患者在治疗上尚无进展，但是随着诊疗技术提升，临床上早期术后患者的比例逐年增加，影响这些患者预后的主要是复发转移问题，由于转移机制尚无明确定论，所以治疗上进展缓慢［44］。MDSC不仅在TME中促进CTC的形成，而且对CTC的外周免疫逃逸也起到关键作用，因此靶向MDSC的治疗可能从TME和机体内环境的层次中均取得积极结果。有研究［45］提出以下策略：首先，抑制诱导的促使MDSC分化形成因子表达；其次，直接调控MDSC的增殖分化，促使MDSC在为发挥抑制作用前形成成熟的细胞如DC、巨噬细胞、中性粒细胞；再次，阻断肿瘤微环境或外周淋巴系统对MDSC的募集等。随着临床研究的深入，发现MDSC在移植排斥中也发挥作用，针对MDSC的治疗也可能减少器官移植中免疫排斥反应的发生［46］。MDSC导致的肿瘤患者机体免疫机制的逐步明确，将为MDSC的临床试验提供更加有利的条件，而针对CTC与MD⁃SC之间密切关系的探讨，也将有助于进一步为肿瘤患者的复发转移干预提供新的策略。

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（2016-02-22收稿）

（2016-05-03修回）

（编辑：杨红欣校对：武斌）

Progress on metastasis induced by myeloid-derived suppressor cells to promote circulating tumor cell

Bin LUO1，Zujun QUE2，Jianhui TIAN2，3，4

Correspondence to: Jianhui TIAN；E-mail: hawk7150@hotmail.com
1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；2Oncology Institute of Traditional Chinese Medicine，Shanghai Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China；3Department of Oncology，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China；4China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No. 81373621）

Circulating tumor cells（CTCs），as the seeds of tumor metastasis，manage to escape from immune clearance both in m icroenvironment and in peripheral blood. CTCs can also facilitate formation of pre-existing environment，which is the crucial step in metastasis. Myeloid-derived suppressor cells（MDSC），as a group of immunosuppressive cells derived from bone marrow cells，may play a key role in this process. In this review，the progress in MDSC and its role in the formation，survival，and immune escape of CTCs were extensively discussed to explore a new target for tumor immunotherapy.

metastasis，circulating tumor cells，myeloid-derived suppressor cells，tumor m icroenvironment，immune escape

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.11.203

罗斌专业方向为中医药防治恶性肿瘤的研究。E-mail：luo2014bin@163.com