惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤与肝炎病毒感染相关性分析

刘薇　熊文婕　李姮　刘慧敏　李增军　吕瑞　邱录贵　易树华



·临床研究与应用·

惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤与肝炎病毒感染相关性分析

刘薇熊文婕李姮刘慧敏李增军吕瑞邱录贵易树华

摘要目的：分析惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）不同亚型患者乙型肝炎病毒（hepatitis B vi⁃rus，HBV）及丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的情况，探讨惰性B-NHL不同亚型与肝炎病毒感染的相关性。方法：回顾性分析中国医学科学院血液病医院1994年1月至2014年1月收治的733例初诊惰性B-NHL患者的肝炎病毒感染资料。与全国一般人群相对照，比较惰性B-NHL患者与全国一般人群肝炎病毒感染的差异。比较分析惰性B-NHL各亚型患者肝炎病毒感染的情况，并探讨其相关性。结果：733例惰性B-NHL患者乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBs-Ag）阳性率为7.9%，与全国一般人群比较，差异无统计学意义（7.9%vs. 7.2%，P=0.548）。在惰性B-NHL中，脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone lympho⁃ma，SMZL）48例，HBs-Ag阳性率为18.8%，明显高于全国一般人群（18.8%vs. 7.2%，P=0.002）、其他惰性B-NHL（18.8%vs. 7.2%，P=0.004）及其他边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）患者（18.8%vs. 7.1%，P=0.005）。惰性B-NHL其他亚型患者HBs-Ag阳性率比较全国一般人群，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在HBs-Ag阳性患者中，乙肝“大三阳”在惰性B-NHL不同亚型中无显著性差异，但乙肝“小三阳”在SMZL组占16.7%，明显高于其他惰性B-NHL组（16.7%vs. 4.7%，P＜0.001）。惰性B-NHL患者抗丙型肝炎病毒抗体（hepatitis C virus antibody，HCV-Ab）阳性率为1.9%，较全国一般人群明显升高（1.9%vs. 0.4%，P＜0.001）。其中慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）、淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/ waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）、SMZL、毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）、结内边缘区淋巴瘤（nodal marginal zone B-cell lymphoma，NMZL）组患者抗HCV-Ab阳性率分别为2.2%、2.5%、4.2%、3.0%、3.7%均较全国一般人群明显升高（均P＜0.05）。而慢性B淋巴细胞增殖性疾病不能分类（B-cell lymphoproliferative disorders，unclassified，B-LPD-U）、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated tissue lymphoma，MALT）、B-幼淋巴细胞白血病（B-cell prolymphocytic leukaemia，B-PLL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）组与全国一般人群比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结论：SMZL患者HBs-Ag阳性率明显高于全国一般人群及其他惰性B-NHL各亚型，提示HBV感染与我国SMZL的发生发展存在一定的相关性。

关键词惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤肝炎病毒脾边缘区淋巴瘤相关性

惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一个主要类型，包括慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）、B-幼淋巴细胞白血病（B-cell pro⁃lymphocytic leukaemia，B-PLL）、毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）、脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma，SMZL）、结内边缘区淋巴瘤（nodal marginal zone B-cell lymphoma，NMZL）、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated tissue lymphoma，MALT）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）、B细胞慢性淋巴增殖性疾病不能分类（B-cell lymphoproliferative disorders unclassified，B-LPD-U）等。淋巴瘤的发生机制尚不明确，遗传、环境和感染等因素与之发生有关。我国是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）高度流行的国家，HBV在惰性B-NHL患者中的感染率呈逐年增高趋势。近年来，大量研究表明非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者HBV感染率明显高于健康人群［1］及除原发性肝癌以外的其他实体肿瘤［2-3］患者，如肺癌、胃肠道肿瘤等；除了HBV，多数研究也证实丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染与NHL密切相关［4-5］，尤其是与惰性B-NHL；其中最有利的证据是在NHL患者淋巴结及外周血单核细胞中检测到HCVRNA［6］。但由于NHL种类繁多，多数研究并未对NHL进行分型，尤其对于疾病种类较复杂的惰性B-NHL，目前尚无研究证实肝炎病毒与其各个亚型的相关性。因此本研究以惰性B-NHL患者临床资料为基础，对比各亚型患者肝炎病毒感染的差异。根据2006全国大规模流行病学调查结果，对比全国一般人群肝炎感染情况［7-8］，比较惰性B-NHL与全国一般人群肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒感染的情况，探讨惰性B-NHL各亚型患者肝炎病毒感染的相关性。

1　材料与方法

1.1材料

回顾性分析中国医学科学院血液病医院1994年 1月至2014年1月733例具有肝炎病毒感染相关资料及完整临床资料的初诊惰性B-NHL患者，所有患者依据世界卫生组织（WHO）诊断标准进行诊断，全部患者均经过病理组织活检确诊。

全国一般人群主要根据2006年全国大规模流行病学调查结果，调查对象来自全国31个省份160个疾病监测点的1～59岁常住人群。HBV感染主要收集全国81 775例正常常住人群，分析整体人群的乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBs-Ag）阳性率的情况。HCV同样运用2006年HBV调查收集的血清标本78 746例，分析其丙型肝炎抗体（hepatitis C virus antibody，HCV-Ab）的情况。抽样方法和质量控制见文献［7-8］。

1.2方法

所有患者的血清样本送至中国医学科学院血液病医院检验科进行HCV与HBV感染筛查，2008年前入院的患者采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immuno sorbentassay，ELISA）方法检测乙型肝炎标志物［HBs-Ag、乙肝表面抗体（hepatitis B surface Antibody，HBs-Ab）、乙肝核心抗体（hepatitis B core antibody，HBc-Ab）、乙肝e抗原（hepatitis B e antigen，HBe-Ag）及乙肝e抗体（hepatitis B e antibody，HBe-Ab）及HCV-Ab］。2008年以后入院的患者HBV标志物采用全自动微粒子化学发光免疫分析法定量检测，使用Architect i2000型全自动免疫分析仪及配套试剂（美国雅培公司产品）。

1.3统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，根据2006年81 775例1～59岁HBV全国大规模流行病学调查资料及78 746例HCV全国大规模流行病学资料，结合相关计数资料及本研究计数资料，采用χ2检验分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1临床特征

733例患者中位年龄为56（16～87）岁，男性489例，女性244例，男女比例为2：1。其中具有B症状的患者218例（34.5%），乳酸脱氢酶升高者141例（25.6%），肝脏肿大患者84例（11.8%），脾脏肿大患者353例（49.9%）。733例惰性B-NHL各亚型患者病例及肝炎感染情况（表1）。

表1　惰性B-NHL各亚型病例数、比例及肝炎感染情况　例（%）Table 1 Hepatitis infection rates of different indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma subtypes n（%）

2.2惰性B-NHL不同亚型患者肝炎病毒感染分析

2.2.1惰性B-NHL不同亚型患者HBV感染率分析在733例初诊惰性B-NHL患者中，HBs-Ag阳性率为7.9%，与全国一般人群［7］HBs-Ag阳性率相近（7.9%vs. 7.2%，P=0.548）。在惰性B-NHL患者中，HBs-Ag在CLL、HCL、LPL/WM、NMZL、FL、B-LPD-U患者中的阳性率分别为7.5%、12.1%、5.1%、11.1%、8.1%及7.6%，15例MALT和6例B-PLL患者无1例患者存在HBs-Ag阳性。在48例SMZL患者中HBs-Ag阳性率为18.8%，患者感染情况详见表1。明显高于全国一般人群（18.8%vs. 7.2%，P=0.002）、其他惰性B-NHL（18.8%vs. 7.2%，P=0.004）及其他边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）（18.8%vs. 7.1%，P= 0.005）。在SMZL患者中，抗HBc-Ab阳性率亦明显高于其他惰性B-NHL患者（47.9%vs. 28.6%，P= 0.004），见表2。而在惰性B-NHL中，除SMZL外其他亚型患者HBs-Ag阳性率比较全国一般人群，差异无统计学意义（P＞0.05）。

在HBs-Ag阳性的患者中，SMZL组无乙肝“大三阳”患者，与其他惰性B-NHL组患者相比较，差异无统计学意义（0 vs. 3%，P=0.424）。但乙肝“小三阳”在SMZL组占16.7%，明显高于惰性B-NHL其他亚型（16.7%vs. 4.7%，P＜0.001）。

2.2.2HBs-Ag在已感染HBV的惰性B-NHL不同亚型间阳性率比较在733例惰性B-NHL患者中，已感染HBV的患者284例，占38.7%。其中HBs-Ag阳性患者58例，占已感染HBV患者的20.4%。在已感染HBV的患者中，SMZL组HBs-Ag阳性率亦高于其他惰性B-NHL患者（34.6%vs. 19.0%，P=0.060）。

在284例已感染HBV的患者中，乙肝“大三阳”和“小三阳”的比率分别为2.8%及13.7%。26例已感染HBV 的SMZL患者中未见乙肝“大三阳”患者，与其他惰性BNHL患者相比较，差异无统计学意义（0 vs. 3.2%，P= 0.360）。而乙肝“小三阳”在已感染HBV的SMZL患者中占30.8%，在CLL、HCL、LPL/WM、NMZL、FL、B-LPDU患者中分别占11.1%、15.4%、7.0%、22.2%、15.4%、15.1%，B-PLL及MALT组未见乙肝“小三阳”患者。SMZL患者乙肝“小三阳”比率明显高于其他惰性B-NHL患者（30.8%vs. 12.1%，P=0.009），见表3。

表2　SMZL患者和其他惰性B-NHL患者肝炎感染情况比较例（%）Table 2　Difference in hepatitis infection rates of splenic marginal zone lymphoma and other indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma n（%）

表3　已感染HBV的惰性B-NHL患者不同感染阶段HBV感染情况　例（%）Table 3 Different infected phases of hepatitis B virus-infected patients with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma n（%）

表3　已感染HBV的惰性B-NHL患者不同感染阶段HBV感染情况　例（%）（续表3）Table 3 Different infected phases of hepatitis B virus-infected patients with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma n（%）

2.3惰性B-NHL不同亚型患者HCV感染情况分析

在733例惰性B-NHL患者中，HCV-Ab阳性率为1.9%，较全国一般人群［8］明显增高（1.9%vs. 0.4%，P＜0.001）。在惰性B-NHL各亚型中，CLL、LPL/WM、SMZL、HCL、NMZL患者抗HCV-Ab阳性率分别为2.2%、2.5%、4.2%、3.0%及3.7%较全国一般人群均明显升高（P＜0.050），患者感染情况详见表1。B-LPD-U患者HCV-Ab阳性率为0.8%，MALT、B-PLL、FL未见抗HCV-Ab阳性者，与全国一般人群相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。在惰性B-NHL患者中，SMZL及NMZL患者抗HCV-Ab阳性率高于MZL及其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B cell chronic lymphocytic proliferative disease，B-CLPD）患者，但差异无统计学意义（P＞0.05）。惰性B-NHL各亚型之间，HCV-Ab阳性率亦未见统计学差异（P=0.932）。

3　讨论

淋巴瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，多数患者存在免疫功能异常，其发病与基因、环境及感染等多种因素相关。目前大量研究证实多种病原微生物与淋巴瘤的发病密切相关，如Epstein-Barr病毒是NK/T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤常见的致病因素，人类T细胞白血病1型病毒（human T-cell leukemia virus type 1，HTLV-1）与成人T淋巴细胞白血病相关，幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，HP）与胃黏膜相关性淋巴瘤存在相关性等。肝炎病毒是嗜肝细胞病毒，同时也具有亲淋巴细胞的特征［6］，在外周血单个核细胞及淋巴组织中常可检测到HBV DNA及HBV抗原表达。多项研究表明HBV及HCV与淋巴瘤的发病密切相关［2，9］，但机制尚不清楚。目前对肝炎病毒引起NHL的机制研究多集中在HCV。有研究表明，HCV 与B细胞表面受体结合后能引起体细胞突变、染色体重排，抗凋亡蛋白Bcl-2过表达及microRNA介导的免疫调控异常，从而导致细胞凋亡受抑，单克隆B细胞持续扩增，从而发展为NHL［10］。HBV在淋巴瘤发病机制中的作用尚不明确，Kang等［9］认为HBV的长期复制以及由其导致的凋亡机制异常等可导致机体免疫功能低下、刺激细胞因子分泌、激活原癌基因，HBV的长期慢性刺激可能导致淋巴细胞的克隆性扩增。

中国是HBV高度流行的国家，越来越多研究显示HBV与NHL的发病相关，尤其是B-NHL。但鲜有研究报道NHL各亚型与HBV的相关性以及不同惰性B-NHL亚型患者HBV感染的差异。本研究以惰性B-NHL患者肝炎资料为基础，分析惰性B-NHL各亚型患者HBV及HCV感染情况。发现惰性B-NHL患者HCV-Ab阳性率较全国一般人群明显升高，而HBs-Ag阳性率与全国一般人群（7.2%）相近［7］。在惰性B-NHL中，除SMZL与HBV感染相关外，其他亚型与HBV感染并无明显相关性。目前国内鲜有研究探索惰性B-NHL各亚型患者HBV及HCV感染的情况。国外对于惰性B-NHL各亚型的分析也主要集中在CLL、FL等，对其他的亚型的研究较少。Marcucci等［11］对399例NHL患者的研究发现，惰性B-NHL HBs-Ag阳性率为8.3%，较对照组2.8%明显升高。Kang等［9］也发现除弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）与HBV感染相关外，套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、FL、NMZL组患者HBs-Ag阳性比例也明显升高，FL患者HBs-Ag阳性的比例高达20.8%，因此该研究认为HBV感染与MCL、FL及NMZL均相关。但也有研究表明，在惰性B-NHL中占较大比例的CLL、FL与HBV感染并无相关性［12-13］，这与本研究的结果相似。Becker等［12］对1 518例淋巴瘤患者研究发现，既往感染HBV与CLL、B-NHL、T-细胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non Hodgkin lymphoma，T-NHL）并无相关性。Fwu等［13］对192例初诊NHL患者HBV感染情况分析也发现，与HBs-Ag阴性的患者相较，HBs-Ag阳性患者发生FL、小淋巴细胞性淋巴瘤（small lymphocytic lympho⁃ma，SLL）、MCL的危险率并未增加。导致这种差别的原因尚不明确，可能与各地区HBV感染率及惰性B-NHL各亚型的发病率存在差异相关。因此HBs-Ag与惰性B-NHL的相关性尚需更多研究证实。

虽然本研究中惰性B-NHL患者HBs-Ag阳性率较全国一般人群无明显差异，但SMZL组患者HBs-Ag的阳性率要明显高于全国一般人群、其他惰性B-NHL 和MZL患者。且在已感染HBV的患者中，SMZL患者HBV感染率亦较惰性B-NHL其他类型有升高的趋势。因此本研究结果表明HBV感染可能与SMZL发病相关。HBV引起SMZL的机制尚不清楚，可能由于边缘区淋巴细胞是抵抗病原体的第一道防线，参与针对病原体的非T细胞依赖的“固有免疫”反应，可以迅速增殖、分化，对激活比较敏感，因此容易受慢性抗原刺激而转变为淋巴瘤［14］。在HBs-Ag阳性的患者中，本研究进一步比较各组患者乙肝“大三阳”及“小三阳”的情况，发现SMZL患者乙肝“小三阳”的比例较其他惰性B-NHL组患者明显升高。乙肝“小三阳”多提示HBV慢性感染，目前鲜见SMZL与HBV相关性的研究，此结果进一步支持HBV的持续慢性刺激可能与SMZL的发病相关。因此本研究提示HBV与我国SMZL发生发展存在一定的相关性。

本研究中惰性B-NHL患者HCV感染率较全国一般人群［8］明显增高（1.9%vs. 0.4%，P＜0.001）。虽然惰性B-NHL患者HCV-Ab的阳性率较国内［4］及国外部分地区报道结果（10%～35%）［5，15］略低，但与Haus⁃fater等［16］及Kang等［9］的研究结果相似，这可能与HCV感染存在地域性差异相关。在惰性B-NHL各亚型中，本研究发现CLL、LPL/WM、SMZL、HCL、NMZL患者抗HCV-Ab阳性率较全国一般人群明显升高。其中SMZL及NMZL与HCV关系最为密切，这与国内外结果相似。Hermine等［17］对9例HCV阳性伴绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤（splenic lymphoma with villous lym⁃phocytes，SLVL）患者使用干扰素（IFN）治疗后发现，7例患者HCV-RNA转阴性，同时淋巴瘤获得完全缓解（complete response，CR）。后期随访观察发现，7例血液学CR的患者HCV持续阴性，而1例复发患者外周血中再次检测到HCV-RNA。对照组6例HCV阴性的SLVL对抗病毒治疗无1例出现治疗不良反应。该研究结果表明HCV感染与SMZL存在相关性。一项Meta分析［18］选取7篇病例对照研究的4 784例NHL患者及6 269例健康对照患者，研究发现NHL与HCV存在一定的相关性。在NHL患者中，MZL、DLBCL及淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）与HCV感染存在一定的相关性。但HCV感染并不增加FL发病风险，该结果与本研究结果大致相同。

遗憾的是本研究HBV-DNA定量的资料不足，故无法证明HBV隐性及显性感染与惰性B-NHL各亚型的相关性，也未能证明HBs-Ag阳性患者接受治疗后，乙型肝炎再激活的情况。

综上所述，本研究表明惰性B-NHL患者HBs-Ag阳性的比例与全国一般人群相比较未见明显差异，但在惰性B-NHL中SMZL患者HBs-Ag阳性率明显增高，提示HBV在我国SMZL发生发展中可能发挥重要作用。惰性B-NHL患者HCV-Ab阳性率明显升高，提示HCV感染可能与惰性B-NHL发病相关。

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（2016-02-23收稿）

（2016-05-10修回）

（编辑：孙喜佳校对：邢颖）

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.11.206

作者单位：中国医学科学院，北京协和医学院血液学研究所，血液病医院淋巴瘤诊疗中心（天津市300020）

通信作者：易树华shuhuayilove@163.com

作者简介

刘薇专业方向为淋巴系统恶性肿瘤基础研究和临床诊治。

E-mail：benrun@sina.com

Correlation analysis of indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma and hepatitis virus

Wei LIU，Wenjie XIONG，Heng LI，Huim in LIU，Zengjun LI，Rui LV，Lugui QIU，Shuhua YI

Correspondence to: Shuhua YI；E-mail: shuhuayilove@163.com
Lymphoma Centre，Institute of Hematology&Blood Disease Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences& Peking Union Medical College，State Key Laboratory of Experimental Hematology，Tianjin 300020 China

AbstractObjective: To differentiate hepatitis B virus（HBV）infection from hepatitis C virus（HCV）infection among different indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma（B-NHL）subtypes. The correlation between indolent B-NHL and hepatitis viral infection was also investigated. Methods: A total of 733 indolent B-NHL patients from January 1994 to January 2014 w ith integrated clinical information were retrospectively investigated. We compared the hepatitis viral infection between the general population and indolent B-NHL patients. We analyzed the infection rate of hepatitis virus in the different indolent B-NHL subtypes and exam ined their correlations. Results: The HBs-Ag positive rate of the indolent B-NHL was 7.9%，which was not significantly different w ith that of the general population（7.9%vs. 7.2%，P=0.548）. Among the different indolent B-NHL subtypes，the 48 splenic marginal zone lymphoma（SMZL）patients exhibited the highest HBs-Ag positive rate，which was significantly higher than those of the general population（18.8%vs. 7.2%，P=0.002），other indolent B-NHL subtypes（18.8%vs. 7.2%，P=0.004），and other marginal zone B-cell lymphoma（MZL）patients（18.8%vs. 7.1%，P=0.005）. The HBs-Ag positive rates between other B-NHL subtypes and the general population were not significantly different. The coexpression of HBs-Ag，HBe-Ag，and anti-HBc-Ab exhibited no significant difference among the various B-NHL subtypes. However，the co-expression of HBs-Ag，HBe-Ab，and anti-HBc-Ab was significantly higher in the SMZL group than the other B-NHL subtypes（16.7%vs. 4.7%，P＜0.001）.The positive rate of the anti-hepatitis C virus antibody（HCV-Ab）was 1.9%in 733 indolent B-NHL patients，which was significant-

ly higher than in the general population（1.9%vs. 0.4%，P＜0.001）. The HCV-Ab positive rates in the chronic lymphocytic leukem ia，lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinem ia，SMZL，hairy cell leukem ia，nodal marginal zone B-cell lymphoma group were 2.2%，2.5%，4.2%，3%，and 3.7%，respectively. These values were significantly higher than those of the general population. Prevalence rates of HCV in B-cell lymphoproliferative disorders，unclassified，extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated tissue lymphoma，B-cell prolymphocytic leukem ia，and follicular lymphoma groups were not significantly different compared w ith the general population. Conclusion: Prevalence rate of HBV was higher in the SMZL group than other indolent B-NHL groups，which suggests that HBV infection may play an etiologic role in SMZL.

Keywords:indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma，hepatitis virus，splenic marginal zone lymphoma，relevance