ALK+弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床决策探讨*

董玲　孟斌　张新伟　宋秀宇　张希梅　翟琼莉　刘霞　侯芸　李维　王先火　王华庆　付凯张会来



ALK+弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床决策探讨*

董玲①孟斌②张新伟③宋秀宇④张希梅⑤翟琼莉②刘霞①侯芸①李维①王先火①王华庆⑥付凯⑦张会来①

摘要ALK+弥漫大B细胞淋巴瘤（anaplastic lymphoma kinase-positive diffuse large B-cell lymphoma，ALK+DLBCL）是淋巴瘤中一种罕见的和具有明显差异性的病理类型，2008年WHO将其归类为DLBCL一个独特的亚型，该病侵袭性高，容易复发，目前尚无规范有效的治疗方案。采取多学科协作体系（multidisciplinary treatment，MDT）有利于制定规范化、个体化的治疗方案，探索针对ALK+DLBCL患者更有效的治疗方法，从而让更多的患者获益。本研究分享1例2012年1月天津医科大学肿瘤医院收治的ALK+DLBCL高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）后复发，采用ALK激酶抑制剂克唑替尼（Crizotinib）治疗成功的案例。

关键词ALK+DLBCL克唑替尼多学科协作

作者单位：①天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；②病理科；③生物治疗科；④放射与核医学科；⑤放射治疗科；⑥天津市人民医院；⑦美国内布拉斯加大学医学中心和中美淋巴血液肿瘤诊治中心

*本文课题受国家肿瘤临床医学研究中心培育项目（B类）（编号：5-2-18）资助

1 病例摘要

患者男，19岁，因“发现右侧颈部淋巴结肿大5个月”于2012年1月就诊于天津医科大学总医院。B超检查示：双侧颈部及锁骨上窝多发淋巴结肿大，左侧最大2.3 cm×1.8 cm，右侧最大5.8 cm×2.2 cm。行右颈部肿物穿刺活检术，术后病理报告示：恶性淋巴瘤。随后入住天津医科大学肿瘤医院，入院查体：双侧颈部及左腹股沟多发淋巴结肿大，最大直径约5 cm，无压痛、质韧、活动欠佳、无发热。实验室检查：LDH 483 U/L（正常参考值80～248 U/L）。全身PET-CT检查示（图1）：右颌下、颈深、颈动脉间隙、双下颌、锁区及左侧第一肋外侧（最大3.4 cm×2.8 cm）、纵隔内（最大3.8 cm×2.7 cm）、双侧膈脚后、腹膜、肠系膜间、腹膜后、胰腺后、腹主动脉及左髂总动脉周围、左髂区多发结节及肿块（最大5.7 cm× 3.1 cm），脾肿大，其内多发略低密度结节及肿块（最大3.6 cm×3.5 cm），胰腺多发结节及肿块（最大4.3 cm×2.4 cm），第11胸椎、左股骨头，PET显示可见异常放射性浓聚，考虑为恶性淋巴瘤侵犯。

复习病理示（图2A～H）：（右颈部淋巴结针吸）ALK+弥漫大B细胞淋巴瘤（anaplastic lymphoma ki⁃nase-positive diffuse large B-cell lymphoma，ALK+DLB⁃CL），形态学：具有特征性浆母细胞样细胞学特点，即细胞大、核圆、居中或偏位，空泡状核仁明显、中位、胞质丰富嗜双色性，但部分可呈巢状、窦性分布。免疫组织化学染色示：LAC（+）、ALK（+）、EMA（+）、MUM-1（+）、CD20（-）、CD10（-）、CD3（-）、CD30（-）、CD79a（-）、CD43（-）、CD38（-）、GranzymeB（-），Ki-67（80%）。原位杂交：Lambda（弱+），Kappa（-）。骨髓活检示：未见恶性淋巴瘤侵犯。荧光原位杂交（flu⁃orescence in situ hybridization，FISH）技术检测发现存在ALK基因重组（图2I）。诊断：（右颈部）ALK+DLB⁃CL（ⅣA期），修正后国际预后指数（aaIPI）评分3分。

患者无化疗禁忌证，给予“BAM+CHOPE”方案化疗4个周期。2012年6月行腹部强化CT示：脾肿大，脾内多发低密度灶（较前缩小），增强后未见明显强化，边界不清；2012年7月全麻下行脾切除术。术后行PET-CT检查，疗效评价：nCR。于2012年8月行高剂量化疗联合AHSCT。采用CHOE方案化疗1周后行造血干细胞动员，BEAM预处理后行“自体外周血干细胞回输”。2013 年11月给予颈部及腹腔残存灶放疗。同时患者出现腹痛、发热，体温最高39.5℃。入院复查PET-CT检查示：颈部、纵膈内、腹腔及腹膜后淋巴结复发（图1B）。考虑到复发时患者体质较差，2013年12月初开始给予单药克唑替尼（Crizotinib）治疗，250 mg，po，2次/d。LDH复发时为791 U/L，服用克唑替尼治疗3周后下降至正常（图3）。10个月后复查PET-CT显示患者达到完全缓解（图1C）。随后患者间断性口服单药克唑替尼维持至今无复发。

图1 PET-CT示患者治疗前后病灶变化Figure 1 PET-CT test results before and after therapy

图2 患者颈部淋巴结病理组织切片、免疫组织化学染色、原位杂交和FISH检查结果（×200）Figure 2 Result of histological examination of biopsy，immunohistochemistry，and FISH（×200）

图3 单药克唑替尼治疗3周后患者的LDH水平下降至正常Figure 3 LDH level dropped to normal level at three weeks after Crizotinib treatment

2 讨论要点

1）ALK+DLBCL的病理特征及诊断要点；2）ALK+DLBCL患者的影像学特点及PET-CT新的分期系统；3）ALK+DLBCL患者残留灶放疗的必要性；4）ALK基因融合在DLBCL中研究新进展；5）ALK+DLBCL患者的治疗选择；6）克唑替尼治疗ALK+DLBCL临床疗效的观察；7）ALK+DLBCL在生物治疗方面的选择。

3 临床讨论

孟斌副主任医师（病理科）：DLBCL是临床上最常见的一类非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lym⁃phomas，NHL），约占初诊NHL的30%～40%［1］。而ALK+DLBCL是临床上非常少见的一种病理类型淋巴瘤，在DLBCL中占的比例可能<1%，具有独特的临床病理学特点及遗传学改变，2008年WHO将其归类为DLBCL一个独特的亚型。参照2008年WHO淋巴瘤分类，符合以下特征可考虑为ALK+DLBCL：瘤细胞呈免疫母细胞或浆母细胞样；免疫表型ALK阳性；EMA阳性；至少表达一种终末B细胞分化标记（如CD38、CD138、VS38c、IgA）；而CD20、CD79a、Pax-5通常阴性、EBER阴性。如能进一步利用FISH、RT-PCR等检测手段证实存在ALK基因易位或者IgH基因克隆性增生，则可确诊为ALK+DLBCL。

ALK+DLBCL的鉴别诊断包括间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）、浆细胞骨髓瘤（plasma cell myeloma，PCM）、浆母细胞性淋巴瘤（plasmablastic lymphoma，PBL）、间变性DLBCL、原发性渗出性淋巴瘤和转移性癌等［2］。1）ALCL：根据2008年WHO新的分类，ALCL均为T细胞来源，通常强阳性表达CD30，并表达细胞毒颗粒蛋白，浆细胞标记阴性；另外，ALK免疫组织化学染色多呈胞质和胞核着色。2）PCM：又称多发性骨髓瘤，临床表现为持续的脊柱疼痛伴有多发性溶骨性损害，严重者可致病理性骨折。实验室检查有明显的贫血、高钙血症、肾脏损害等；有特征性影像学表现，未见报道表达ALK，易诊断。3）PBL：常呈浆细胞表型，组织学和免疫表型上与ALK阳性LBCL相似，易误诊；区分之处在于PBL常表达CD30，通常Ki-67>90%，ALK呈阴性，且浆母细胞淋巴瘤与免疫缺陷有关，60%～75%病例EBER原位杂交检测阳性［3］。4）间变性DLBCL：形态学上与ALK+DLBCL相似，但前者强阳性表达B细胞相关抗原（如CD20、PAX-5、CD79a），CD30常呈阳性，ALK通常阴性。5）原发性渗出性淋巴瘤：主要表现为浆膜腔积液，如腹水、胸腔积液和心包积液，渗出液中含大量高度恶性的淋巴细胞，形态介于DL⁃BCL和ALCL之间，免疫表型常为CD45和CD30阳性，但此类患者常伴有免疫缺陷，多伴HIV病毒、EB病毒、HHV-8病毒感染。ALK呈阴性，易于鉴别。6）转移性癌：CK、EMA常呈阳性，但一般不表达ALK以及浆细胞标记物如CD138等。目前ALK+DLBCL的起源尚不清楚，有研究根据ALK+DLBCL的免疫表型特点，CD30呈阴性，而CD4、CD43、CD57、MUM1、CD45呈不同程度阳性，推测其可能起源于发生类别转换和浆细胞分化的生发中心后B细胞［4］。综上所述，临床上ALK+DLBCL病理类型非常少见，诊断时应慎重，一定要有排除和鉴别诊断。

宋秀宇副主任医师（PET-CT中心）：PET-CT显像在初诊的恶性淋巴瘤患者诊断和临床分期方面的作用已得到广泛认可。目前恶性淋巴瘤有近70种病理类型，有多种方案可以改善患者的总体生存率（overall survival，OS）和无进展生存率（progression free survival，PFS）期，包括大剂量化疗、标准方案加新药、靶向、联合化疗和放疗、大剂量化疗加ASCT等。由于本身生物学特性差异及药物抵抗等导致化疗敏感性不同，不同患者对治疗的反应相差甚大，因此评价淋巴瘤化疗早期治疗反应使得淋巴瘤治疗方案的个体化、精准化成为淋巴瘤治疗的重点、难点。实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）自1979年以来已广泛应用于临床诊疗与研究中，该标准对肿瘤治疗反应或肿瘤进展的判断仅基于常规影像学如X射线、CT、超声或MRI所观察的肿瘤的大小（病灶的最大长径）变化，但未将PET-CT的代谢信息纳入标准内容。2009 年Wahl等［5］发表实体瘤治疗疗效PET评估标准版本框架草案PERCIST 1.0，即分为代谢恶化（progressive metabolic disease，PMD）、代谢无变化（stable metabolic disease，SMD）、部分代谢缓解（partial metabolic response，PMR）和完全代谢缓解（complete metabolic response，CMR）。其标准指出可测量的病灶是指有摄取18F-FDG的病灶，将未摄取18F-FDG的病灶归为不可测量病灶。当可测量病灶较多时，选取最多5个摄取最高18F-FDG的可测量病灶作为靶病灶，并尽可能在不同器官中选取，治疗前后2次选取同样的病灶。其采用去脂体质量（lean body mass，LBM）而非总体体质量对SUV进行校正，记作SUL。研究表明在空腹状态下白色脂肪对18F-FDG的摄取微乎其微，所以相比较总体体质量，LMB 对SUV校正的结果在患者前后检查中表现得更稳定。对18F-FDG摄取的测量采用病灶感兴趣区（ROI区）域峰值（峰值是在直径1.2 cm球体内获得1 cm3最高值）替代传统的最大值或平均值。其可测量基线靶病灶是指摄取最高的单个肿瘤病灶，其SULpeak至少比肝脏SUL平均值+2倍标准差大1.5倍（正常肝脏右下叶勾画3 cm ROI作为本底区，不包含大血管组织）；如果有肝脏疾病，那么基线靶病灶SULpeak≥2.0×血池SUL平均值（在降主动脉勾画1 cm ROI作为本底区）。该标准引入了糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）指标，并规定无SUL降低时，靶病灶TLG体积增加75%可判定为PMD。与RECIST相比，PERCIST的优势体现在评价实体瘤化疗，尤其靶向治疗，能够从RECIST评价的无变化（stable disease，SD）组中准确区分PMR和SMD，明显提高治疗反应的比率。目前PERCIST标准对实体瘤治疗早期反应、治疗后疗效评价及预后判断逐渐得到了应用，其中包括肺癌、消化道肿瘤及淋巴瘤等。有文献报道PERCIST标准评价结果提示代谢反应是患者OS的独立影响因素，代谢反应比率高，则提示较好的预后及较长的生存时间。

对于化疗或放疗后的恶性淋巴瘤患者行PETCT复查时，由于正常组织在放化疗后会产生炎症反应，18F-FDG摄取会暂时性升高，从而影响疗效评价的准确性。因此确定最佳评估时间点是非常重要的，根据以往经验一般推荐化疗后至少10 d进行18FFDG PET-CT扫描，而体外放疗则推荐8～12周以后。

张希梅副主任医师（放射治疗科）：目前放疗仍然是某些早期低度恶性/惰性淋巴瘤或预后好的早期淋巴瘤的主要治疗手段，如Ⅰ～Ⅱ级滤泡淋巴瘤（folicular lymphoma，FL）、Ⅰ～Ⅱ期小淋巴细胞淋巴瘤、早期皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤、皮肤蕈样霉菌病、ⅠE期皮肤大细胞间变性淋巴瘤和ⅠE～ⅡE期结外（胃、腮腺、甲状腺等）黏膜相关淋巴瘤（mucosa associated lymphoid tumors，MALT）等。部分侵袭性淋巴瘤对化疗耐受，放疗可能是其有效的治疗手段，如ⅠE～ⅡE期鼻腔NK/ T细胞淋巴瘤通过放疗可取得较好疗效，放疗有可能取得根治性疗效。化疗和放疗综合治疗可作为早期DLBCL的标准治疗原则。相反，任何期别高度恶性NHL都以化疗为主，放疗仅起姑息作用或降低局部复发率，对生存无影响。

2011年美国国立综合癌症网络（national compre⁃hensive cancer network，NCCN）指南提出了NHL放疗的原则：1）放射野分为选择受累野（IFRT）和缩野放疗（reduced-IFRT）；2）对于结外器官，放射野仅涵盖受累器官本身，如胃MALT淋巴瘤的放射野仅为全胃，腮腺放疗仅包括一侧全部腮腺，骨或椎体放疗仅包括受累部位及边缘，不包括周围未受累的淋巴结；3）对于淋巴结病灶通常选择IFRT放疗，除非高度怀疑周围淋巴结受累才可选择局域野或扩大野放疗。如果放疗作为首选治疗，推荐IFRT或缩小受累野（即累及的淋巴结）放疗。对于DLBCL，化疗后的巩固放疗范围可涵盖初始的受累淋巴结，但是纵隔、腹盆腔的放射野范围仅限于化疗后的病灶横径大小；4）放疗剂量：FL24～30 Gy，大肿块推荐36 Gy；胃MALT淋巴瘤30 Gy，其他器官24～30 Gy；早期套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphomas，MCL）30～36 Gy；DLBCL化疗后达完全缓解（complete remission，CR）患者的巩固放疗剂量30～36 Gy，而对于部分缓解（partial remission，PR）患者的残留病灶推荐剂量为40～45 Gy；晚期低度恶性淋巴瘤（FL，SLL，MZL，MCL）的姑息小剂量放疗，推荐剂量2 Gy×2次，可重复放疗。目前对于DLBCL放疗的作用仍有争议，如果化疗结束后的末次PET-CT呈阴性，则暂不予以放疗。由于治疗后纵隔残留病灶常见，因此治疗后的PET-CT检查很有必要，如果考虑继续治疗PET-CT阳性病灶，建议治疗前再取活检。

张新伟主任医师（生物治疗科）：肿瘤的免疫疗法主要包括过继性细胞治疗、免疫调节剂、肿瘤疫苗以及免疫结合点阻断治疗等。其中，在细胞治疗领域，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）疗法无疑已成为近年来研究的热点。CAR-T原理在于经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规免疫细胞高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。国内普遍开展的CIK细胞治疗，由于CIK细胞不具备肿瘤抗原特异性，因此限制了对肿瘤细胞的杀伤效果。但CAR-T细胞治疗技术具有鲜明的靶向性，在患者体内可长期存在，并且不依赖于抗原递呈，因此具有彻底清除肿瘤细胞的潜力，这已经在CD19+的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemina，ALL）治疗上得到了证实［6-7］。Porter等［8］采用CAR-T疗法治疗14例多次复发的难治慢性淋巴细胞白血病（chronic lym⁃phocytic leukemia，CLL）患者，总客观缓解率为57%（8/ 14）；CR为4例，PR为4例。最初获得CR的2例患者体内持续存在CRA-T细胞已超过4年，所有达到CR的患者都没有再复发，而且未检测到微小残留病灶（minimal residual disease，MRD），提示部分晚期CLL患者可通过此方法得到根治。为观察CAR-T细胞疗法的疗效及安全性，Kochenderfer等［9］进行一项前瞻性的研究，共入组15例晚期B-细胞恶性肿瘤患者，9例为DLBCL，2例惰性淋巴瘤，4例CLL，环磷酰胺和氟达拉滨联合化疗后接受了抗CD19的CAR-T细胞单次回输。结果15例中8例达到CR（4例为DLBCL患者），4例PR，1例疾病无变化（stable disease，SD）。急性不良反应包括发热、低血压、精神紊乱和其他一些神经毒性。这些不良反应大多在抗CD19的CAR-T细胞回输3周内消失。但是有1例在回输后第16天突然不明原因死亡。CAR-CD20 T实验［10］有7例化疗难治性晚期DLBCL患者参与，其中2例无大的肿瘤负荷，1例达到14个月持续缓解，另1例获得6个月的肿瘤消退。肿瘤负荷较大的5例患者中，可评价疗效的有4例，3例获得3～6个月的肿瘤消退。

免疫结合点阻断治疗是肿瘤生物治疗领域里的另一个热点。细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）具有负性免疫调节作用，能抑制T细胞的免疫应答，被称为免疫检查点（immune checkpoint）。阻断这些免疫负调节物的单克隆抗体能直接提高T细胞的免疫功能，这种单克隆抗体被称作检查点阻断抗体（checkpoint blocking an⁃tibodies）。ipilimumab是一种全人源化的IgG1型单克隆抗体，靶向作用于CTLA-4，通过作用于APC与T细胞的活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应，因其显著的临床效果，2011年美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准用于治疗新发或复发的局部晚期不能手术切除或转移性晚期黑色素瘤。tremelimumab是另一种抗CTLA-4的单克隆抗体。与ipilimumab相同，tremelimumab在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中也表现出持久的疗效。PD-1是T细胞表面的辅助性抑制受体，和CTLA-4基因有23%同源性。PD-1与其配体PD-L1/PD-L2结合后能够抑制活化T细胞的免疫功能，使肿瘤细胞逃脱机体免疫监视，从而促进肿瘤的发生发展。pidilizumab（CT-011）是一种人源化的IgG-1κ抗PD-1重组单克隆抗体。Berger等［11］进行的Ⅰ期试验中，入选17例晚期恶性血液疾病患者，包括急性髓系白血病（acute myeloid leu⁃kemia，AML）、CLL、NHL、霍奇金淋巴瘤（hodgkin lym⁃phoma，HL）和MM，结果发现CT-011既安全，又有良好的耐受性，临床获益率达33%。随后进行的Ⅱ期国际临床试验研究，针对66例在接受自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）后的DLBCL，原发性纵隔B细胞淋巴瘤和转化型的惰性NHL的患者［12］。16个月的总缓解率无进展生存期（progression free survival，PFS）为72%，而16个月的OS为85%。未观察到严重不良反应，亦无显著的自身免疫反应和治疗相关死亡率的发生。nivolumab（又称opdivo）是另一种完全人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体。从目前一项正在进行的Ⅰ期临床研究（NCT01592370，opdi）［13］的初步结果，可以看到Niv⁃olumab在治疗复发/难治HL患者中显示出了惊人的疗效。入选的23例复发/难治HL患者经nivolumab治疗平均随访40周后，ORR为87%（20/23），CR为17% （4/23），另外3例患者SD为13%（3/23）；24周的PFS 为86%。尽管nivolumab在FL及DLBCL患者中并未取得像HL患者那么好的疗效，但是针对PD-1的靶向治疗仍为多数复发/难治淋巴瘤可选择的一种重要治疗方法。ipilimumab抗CTLA-4免疫疗法与niv⁃ olumab抗PD-1免疫疗法的联合使用初步证明有效，并且不良反应可以接受［14］，在接受ipilimumab和niv⁃olumab联合治疗的患者中，40%有客观疗效。

对于化疗放疗及移植之后的复发难治恶性淋巴瘤患者来说，生物治疗中的CAR-T疗法及免疫检测点阻断疗法也是一种有效的可选择的治疗方法，但是其疗效、安全性及是否能达到个体化、精准化的理想治疗模式都有待进一步的研究。

张会来副主任医师（淋巴瘤科）：2012年Bedwell等［17］提出ALKoma的概念，建议将ALK异常作为肿瘤驱动增长因素的一类肿瘤统称为“ALKoma”。淋巴瘤中ALK基因重排的亚型主要发生在ALCL和DLBCL。ALK阳性在ALCL中的比例超过50%，60%～80%的ALK阳性ALCL染色体易位主要发生在t（2；5）（p23；q35），表达NPM-ALK融合蛋白。ALK+DLBCL在DL⁃BCL中的比例<1%，染色体易位多发生在t（2；17）（p23；q23），表达CLTC-ALK融合蛋白，可见与ALK+ALCL相同的染色体易位，也有报道在ALK+DLBCL中发现SQSTM1-ALK［16］、SEC31A-ALK［17］融合基因。“ALKoma”概念的提出可能在一定程度上解释了ALK+DLBCL患者预后差的原因，也提示针对ALK的抑制剂可能是ALK+DLBCL患者潜在的治疗靶点。

ALK+DLBCL是一种罕见的且具有独特临床和病理特征的DLBCL亚型，在DLBCL中约<1%［1］。临床过程具有高度侵袭性，中位生存期仅12.2个月［18］，多见于青年患者，男、女发病率为3：1。到目前为止，最多的临床病例报道为38例患者，发现中位生存时间，尤其是晚期患者≤1年，5年OS仅为25%［19］。超过60%的患者在初诊时已是Ⅲ期或Ⅳ期，目前尚不清楚ALK+DLBCL预后差的原因，但是几乎所有的病例报道及临床数据结果均显示出较高的化疗抵抗［4］。ALK+DLBCL因CD20表达阴性，目前没有标准方案可循，目前以联合化疗（83%）、化疗及放疗（15%）、单纯放疗（2%）为主要治疗手段。一线方案多以CHOP或类似CHOP方案为主，缓解后行造血干细胞移植巩固治疗是常见的选择。即使在初始治疗后CR，55%的病例仍会发生复发及恶化。除传统的DLBCL二线解救方案之外，ALK抑制剂克唑替尼是一个探索性的治疗选择，但单药还是联合治疗目前仍有争议。

克唑替尼是第一个通过FDA认证的ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）。它是一种ATP竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制c-Met/肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）和ALK两种酪氨酸激酶及其致癌突变体。目前，已有体外实验证明克唑替尼对NPM-ALK有抑制作用［20］。因此，近年来研究开始尝试在复发难治的ALK阳性淋巴瘤应用克唑替尼治疗。Wass等［21］采用克唑替尼治疗1例复发的DLBCL患者取得CR，但维持时间较短。Passerini等［22］应用克唑替尼治疗11例进展期、耐药ALK阳性淋巴瘤（9例为ALCL，2例为DLBCL），患者接受克唑替尼单药治疗，总体反应率为90.9%（10/11）。在持续的克唑替尼治疗下4例患者仍处于CR，分别为>21个月、>30个月、>35个月、> 40个月；4例在用药1～2个月后出现疾病进展；另外3例接受骨髓移植，均处于CR状态。该组患者的2年OS为72.7%，2年PFS为63.7%。2013年美国血液病学会（American Society of Hematology，ASH）会议上发布一项Ⅰb期临床研究（PROFILE 1013）ALK阳性ALCL和DLBCL的初步数据，14例患者采用克唑替尼250 mg Bid口服治疗，9例获得ORR，其中5例为CR，4例为PR。本例ALK+DLBCL患者在复发后，采用化疗联合克唑替尼治疗6个周期后获得CR，随后单药克唑替尼口服维持治疗，至今维持缓解时间已达16个月，与上述报道的结果类似，是克唑替尼治疗ALK+DLBCL又一成功的案例。

Delsol等［23］在体外实验中发现，表达NPM1-ALK融合蛋白的细胞对ALK抑制剂较表达SEC31A-ALK融合蛋白的细胞系敏感，此研究提示了可能不同的ALK基因融合类型对克唑替尼的疗效反应不同，至于具体的机制可能还需要进一步的研究。这也提示在临床上，要尽可能做FISH或PCR检测和验证ALK融合基因的类型，以便制定个体化的治疗方案。由于ALK癌基因的活性依赖于下游多个通路的激活，因此联合应用针对ALK通路其他关键因子的小分子抑制剂可能会有更好的效果，例如：mTOR通路抑制剂和PI3K抑制剂。

4 小结

综上所述，ALK+DLBCL是DLBCL的罕见独立亚型，从形态学特点、免疫表型和分子遗传学方面均具有明显的异质性，误诊率高。该病恶性程度高，对传统治疗方案反应性差，尚无有效治疗手段，预后不良，生存期短。CRA-T细胞疗法及免疫检测位点的阻断在复发难治恶性淋巴瘤中前景较好，复发难治的ALK+DLBCL患者也可以选择尝试。ALK抑制剂治疗ALK+DLBCL的一些小样本报道的结果令人欣喜，克唑替尼有可能成为ALK+DLBCL患者一个较好的选择，但是仍需大规模的临床研究予以证实。目前多学科联合诊疗体系（multidisciplinary team，MDT）可根据患者的具体病情给予规范化、个体化治疗，通过各个科室协同合作为疑难罕见病例选择一套规范的临床诊疗方案，使患者最大程度获益。

参考文献

［1］Cultrera JL，Dalia SM.Diffuse large B-Cell lymphoma: current strategies and future directions［J］.Cancer Control，2012，19（3）:204-213.

［2］Zhu XZ，Li XQ.Revien on 2008 WHO classification of mealignant lymphoma-B cell lymphoma［J］.Chinese Journal of Clinical and Experimental Pathology，2010，26（2）:125-130.［朱雄增，李小秋.解读2008年恶性淋巴瘤WHO分类-B细胞淋巴瘤［J］.临床与实验病理学杂志，2010，26（2）:125-130.］

［3］Huang RF，Chen G，Gong LP，et al.Pathologic and molecular genetic study of anaplastic lymphoma kinase-positive large B-cell lymphoma［J］.Chin J Pathol，2011，40（3）:169-172.［黄榕芳，陈刚，宫丽平，等.间变性淋巴瘤激酶阳性的大B细胞淋巴瘤病理形态学及分子遗传学研究［J］.中华病理学杂志，2011，40（3）:169-172］

［4］Beltran B，Castillo J，Salas R，et al.ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma: report of four cases and review of the literature［J］.J Hematol Oncol，2009，2:11.

［5］Wahl RL，Jacene H，Kasamon Y，et al.From RECIST to PERCIST: evolving considerations for PET response criteria in solid tumors［J］.J Nucl Med，2009，50（Suppl 1）:122S-150S.

［6］Kochenderfer JN，Wilson WH，Janik JE，et al.Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19［J］.Blood，2010，116（20）:4099-4102.

［7］Lee DW，Kochenderfer JN，Stetler-Stevenson M，et al.T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial［J］.Lancet，2015，385（9967）:517-528.

［8］Porter DL，Hwang WT，Frey NV，et al.Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia［J］.Sci Transl Med，2015，7（33）:303ra139.

［9］Kochenderfer JN，Dudley ME，Kassim SH，et al.Chemotherapy-Refractory diffuse large B-Cell lymphoma and indolent B-Cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an Anti-CD19 chimeric antigen receptor［J］.J Clin Oncol，2015，33（6）:540-549.

［10］Wang Y，Zhang WY，Han QW，et al.Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B- cell lymphoma treated by CD20- directed chimeric antigen receptor- modified T cells［J］.Clin Immunol，2014，155（2）:160-175.

［11］Berger R，Rotem-Yehudar R，Slama G，et al.Phase I safety and pharmacokinetic study of CT- 011，a humanized antibody interacting with PD-1，in patients with advanced hematologic malignancies［J］.Clin Cancer Res，2008，14（10）:3044-3051.

［12］Armand P，Nagler A，Weller EA，et al.Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic Stem-Cell transplantation for diffuse large BCell lymphoma: results of an international phaseⅡtrial［J］.J Clin Oncol，2013，31（33）:4199-4206.

［13］Ansell SM，Lesokhin AM，Borrello I，et al.PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma［J］.N Engl J Med，2015，372（4）:311-319.

［14］Wolchok JD，Kluger H，Callahan MK，et al.Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma［J］.N Engl J Med，2013，369（2）:122-133.

［15］Mano H.ALKoma: A cancer subtype with a shared target［J］.CancerDiscov，2012，2（6）:495-502.

［16］Takeuchi K，Soda M，Togashi Y，et al.Identification of a novel fusion，SQSTM1-ALK，in ALK-positive large B-cell lymphoma［J］.Haematologica，2011，96（3）:464-467.

［17］Bedwell C，Rowe D，Moulton D，et al.Cytogenetically complex SEC31A-ALK fusions are recurrent in ALK-positive large B-cell lymphomas［J］.Haematologica，2011，96（2）:343-346.

［18］Van Roosbroeck K，Cools J，Dierickx D，et al.ALK-positive large B-cell lymphomas with cryptic SEC31A- ALK and NPM1- ALK fusions［J］.Haematologica，2010，95（3）:509-513.

［19］Laurent C，Do C，Gascoyne RD，et al.Anaplastic lymphoma Kinase-Positive diffuse large B-Cell lymphoma: a rare clinicopathologic entity with poor prognosis［J］.J Clin Oncol，2009，27（25）:4211-4216.

［20］George SK，Vishwamitra D，Manshouri RA，et al.The ALK inhibitor ASP3026 eradicates NPM-ALK（+）T-cell anaplastic large-cell lymphoma in vitro and in a systemic xenograft lymphoma model［J］.Oncotarget，2014，5（14）:5750-5763.

［21］Wass M，Behlendorf T，Schaedlich B，et al.Crizotinib in refractory ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma: a case report with a short-term response［J］.Eur J Haematol，2014，92（3）:268-270.

［22］Passerini CG，Farina F，Stasia A，et al.Crizotinib in advanced，chemoresistant anaplastic lymphoma Kinase-Positive lymphoma patients ［J］.J Natl Cancer Inst，2014，106（2）:djt378.

［23］Delsol G，Lamant L，Mariame B，et al.A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2；5 translocation［J］.Blood，1997，89（5）:1483-1490.

（2016-01-26收稿）

（2016-03-20修回）

（编辑：郑莉校对：孙喜佳）

Clinical decision on a patient with ALK+diffuse large B cell lymphoma

Ling DONG1，Bin MENG2，Xinwei ZHANG3，Xiuyu SONG4，Ximei ZHANG5，Qiongli ZHAI2，Xia LIU1，Yun HOU1，Wei LI1，Xianhuo WANG1，Huaqing WANG6，Kai FU7，Huilai ZHANG1
Correspondence to: Huilai ZHANG；E-mail: zhlwgq@126.com
1Department of Lymphoma，2Department of Pathology，3Department of Biotherapy，4Department of Molecular Image and Nuclear Medicine，5Department of Radiology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China；6Department of Oncology，Tianjin Union Medicine Center，Tianjin 300121，China；7Department of Pathology and Microbiology and Internal Medicine，University of Nebraska Medical Center，Omaha，NE 68198，USA
This work was supported by the National Clinical Research Center for Cancer Foundation（B type）（No.5-2-18）

AbstractAnaplastic lymphoma kinase（ALK）-positive diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）is a rare and distinct variant of DLBCL.It is classified as a unique subtype of DLBCL in the 2008 WHO classification of lymphomas.No standard and effective therapeutic regimen is available for ALK+DLBCL because it shows a more aggressive clinical course and frequent relapse.Therefore，a standardized and individualized treatment is needed to benefit more patients diagnosed with ALK+DLBCL through a multiple disciplinary team.This article presents a case of an ALK+DLBCL patient who relapsed after transplantation and was successfully treated with the ALK kinase inhibitor Crizotinib.

Keywords:anaplastic lymphoma kinase（ALK）-positive diffuse large B-cell lymphoma（ALK+DLBCL），Crizotinib，multiple disciplinary team（MDT）

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.09.350

通信作者：张会来zhlwgq@126.com

作者简介

董玲专业方向为淋巴瘤肿瘤内科治疗。

E-mail：dongling1123@126.com

·国家基金研究进展综述·