新疆喀什维吾尔族与汉族乳腺癌患者分子分型的研究

秦鑫添 郝少欢 塔来古丽·西仁白克 李玉齐 古丽娜尔·阿不都拉

新疆喀什维吾尔族与汉族乳腺癌患者分子分型的研究

秦鑫添①郝少欢②塔来古丽·西仁白克②李玉齐①古丽娜尔·阿不都拉②

目的：比较维族与汉族乳腺癌患者分子分型特点，用以指导临床。方法：采用2011年《St.Gallen早期乳腺癌初始治疗国际专家共识》提出的乳腺癌分子分型方法对喀什地区第一人民医院369例有病理诊断的维、汉族乳腺癌患者进行分子分型，比较两者特点。结果：284例维族乳腺癌患者的Luminal A型、Luminal B伴HER-2阴性亚型、Luminal B伴HER-2阳性亚型、HER-2过表达型和三阴型乳腺癌比例分别为12.67%（36/284）、34.51%（98/284）、20.07%（57/284）、14.79%（42/284）和17.96%（51/284）；85例汉族患者相应分子分型比例分别为16.47%（14/85）、37.65%（32/85）、10.59%（9/85）、10.59%（9/85）和24.71%（21/85）；维族和汉族HER-2阳性率分别为34.86%（99/284）和21.18%（18/85）；维族乳腺癌患者Luminal B伴HER-2阳性亚型比例高于汉族（P=0.045），维族乳腺癌患者HER-2阳性率高于汉族（P=0.030）。结论：与汉族患者比较，维族乳腺癌患者有较高的Luminal B伴HER-2阳性亚型比例和较高的HER-2阳性率，针对HER-2的靶向治疗在维族乳腺癌患者中显得更重要。

乳腺肿瘤 组织学 免疫表型分型 少数民族

乳腺癌属高度异质性疾病，根据乳腺癌组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER-2和Ki-67等受体的免疫组织化学结果进行的分子分型成为目前乳腺癌个体化治疗的主要依据。Voduc等［1］研究发现，不同分子分型者预后不同。维吾尔族（维族）属于穆斯林民族，在我国主要集中在新疆喀什地区，维族不与汉族通婚，人种基因、生活习惯等均与汉族不同。本研究根据2011年《St.Gallen早期乳腺癌初始治疗国际专家共识》［2］，简称《St.Gallen共识》提出的乳腺癌分子分型方法，对2007年1月至2013年8月收住喀什地区第一人民医院经病理组织学确诊的维族和汉族女性乳腺癌患者进行分子分型，总结分析各自的分子分型特点，以提高对维、汉族乳腺癌患者分子分型的认识，为临床诊疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料

研究对象为2007年1月至2013年8月在喀什地区第一人民医院住院的新疆喀什地区当地维族和汉族居民429例无重复女性乳腺癌患者。入组研究病例要求有乳腺原发病灶，病理诊断为乳腺癌，并有ER、PR、HER-2和Ki-67等免疫组织化学检测结果，最终符合要求的患者共369例，包括维族284例、汉族85例。本研究经医院伦理委员会认可。

1.2 方法

1.2.1 受体检测和阳性判断 全部乳腺癌标本均在喀什地区第一人民医院病理科采用免疫组织化学（IHC）二步法染色检测：ER、PR阳性标准定义为肿瘤细胞核染色≥1%；Ki-67低表达定义为细胞核着色＜14%，高表达定义为细胞核着色≥14%（图1）。HER-2的IHC检测定义：HER-2（-）定义为未观察到肿瘤细胞着色或部分细胞膜着色的肿瘤细胞＜10%，HER-2（+）定义为肿瘤细胞膜着色淡或较难察觉、或部分细胞膜着色的肿瘤细胞＞10%，HER-2（-）和HER-2（+）表示HER-2蛋白表达阴性。HER-2（+++）定义为全部细胞膜存在高强度着色的肿瘤细胞＞10%，表示HER-2蛋白表达阳性。HER-2（++）定义为全部细胞膜存在弱至中等强度着色的肿瘤细胞＞10%，为不确定，进一步采用FISH方法检测基因扩增情况。该方法是使用含有HER-2基因（标记为橘红色荧光）和其所在的17号染色体着丝粒（标记为绿色荧光）序列的混合探针检测，随机计数20～30个癌细胞核中的双色信号，红色信号的总数与绿色信号的总数比值＞2.2为HER-2基因扩增阳性（图2，3）。

1.2.2 乳腺癌分子分型方法 按照2011年《St.Gallen共识》分子分型标准行乳腺癌组织学分子分型。分为：1）Luminal A型：ER和（或）PR阳性，HER-2阴性，Ki-67表达＜14%。2）Luminal B型：分为Luminal B伴HER-2阴性亚型：ER和（或）PR阳性、HER-2阴性、Ki-67表达≥14%；Luminal B伴HER-2阳性亚型：ER和（或）PR阳性、HER-2阳性、Ki-67表达情况不限。3）HER-2过表达型：ER和PR阴性，HER-2阳性，Ki-67表达情况不限。4）三阴型乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）：ER、PR和HER-2均阴性，Ki-67表达情况不限。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计处理，数据采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 民族分布及发病年龄

入组患者共369例，维族284例、汉族85例。发病年龄维族为15～79岁，中位年龄46岁，平均年龄48.09岁；汉族为22～83岁，中位年龄46岁，平均年龄47.94岁。35岁及以下患者比例，维族占17.96%（51/284），较汉族的12.94%（11/85）稍高但差异无统计学意义。65岁以上患者比例，汉族14.12%（12/85）明显高于维族4.23%（12/284）（P=0.001）。年龄36～45岁、46～55岁和56～65岁维、汉族患者比例接近，分别是36.97%（105/284）与34.12%（29/85）、21.83%（62/284）与21.17（18/85）和19.01%（54/284）与17.65%（15/85）。

2.2 维族与汉族乳腺癌患者ER、PR和HER-2受体表达特点

284例维族和85例汉族患者的ER、PR阳性率无显著性差异，维族患者的HER-2阳性率高于汉族（P=0.030，表1）。

2.3 维族与汉族乳腺癌患者分子分型特点

维族和汉族乳腺癌患者的Luminal A型、Luminal B伴HER-2阴性亚型、HER-2过表达型和TNBC的各自构成比接近，差异无统计学意义；维族患者Luminal B伴HER-2阳性亚型比例明显高于汉族（P=0.045，表2）。

3 讨论

全球乳腺癌发病呈上升趋势，与欧美地区相比我国乳腺癌发病年龄有年轻化特点。本研究维、汉族患者中位年龄均为46岁，与杨名添等［3］报道的6 263例内地乳腺癌患者中位发病年龄47岁接近。本研究发病年龄65岁以上维族患者为4.23%，汉族为14.12%。欧、美国家的乳腺癌患者以中老年居多，Althuis等［4］报道欧、美国家部分高发区65岁以上乳腺癌患者可占40%以上。

ER和PR状态是指导乳腺癌内分泌治疗的重要指标，也是预后指标。我国乳腺癌患者激素受体状态与欧美国家相比存在差异，高纪东等［5］观察的5 758例患者ER和PR阳性率分别为64.1%和70.2%；Dunnwald等［6］总结11个癌症中心155 175例患者ER和PR阳性率分别为76%和66%，并发现ER和PR同时阳性的患者死亡率比ER阳性但PR阴性、ER阴性而PR阳性和ER和PR均阴性等三种情况均低。本研究维族和汉族患者ER、PR阳性率与内地报道接近，较欧美报道低，考虑与本研究患者发病年龄分布与内地患者相似、并均较欧美患者年轻有关。一般认为，年龄较大的绝经后患者ER阳性率较高。

乳腺癌患者HER-2阳性率为20%～30%，HER-2阳性者预后较差［1，7］。HER-2阳性的乳腺癌患者，早期术后使用HER-2单克隆抗体辅助治疗可提高治愈率［8］，晚期患者使用HER-2单克隆抗体联合治疗可以延长生存［9-11］。本研究汉族乳腺癌患者的HER-2阳性率为21.18%（18/85），与内地报道相近；而维族患者HER-2阳性率为34.86%（99/284），明显高于汉族，并与体貌相像的邻国北部巴基斯坦穆斯林女性乳腺癌患者HER-2阳性率31%～38.9%［12-13］相近，进一步说明乳腺癌的激素受体表达与人种有关［14］。

TNBC患者人群也存在异质性，预后可以明显不同。化疗是早中期患者术后药物辅助治疗和晚期患者姑息治疗的主要手段。有研究使用CK5/6和EGFR进一步对TNBC进行分子分型并分为Basal-like型：ER、PR和HER-2均阴性，CK5/6和（或）EGFR阳性；非Basal-like型：ER、PR、HER-2、CK5/6和EGFR均阴性，也有称此型为五阴性乳腺癌。该研究结果发现TNBC非Basal-like型的10年无复发生存率明显高于Basal-like型［1］，Basal-like型TNBC具有发病年龄小、肿瘤分化差、周围易浸润等更多的预后不良因素［15］。由于本研究2012年以前住院的入组对象大部分未行CK5/6和EGFR检测，故未能对本研究中TNBC患者进一步细分为Basal-like型和非Basal-like型，可待以后积累更多的TNBC患者数据再进一步总结。

目前，同地区两个民族间乳腺癌患者分子分型差异比较的文献鲜见。本研究初步发现喀什地区维族乳腺癌患者Luminal B伴HER-2阳性亚型比例、HER-2阳性率均明显高于汉族。根据HER-2靶向治疗效果明确、喀什地区维族乳腺癌患者HER-2阳性率高等特点，值得重视、加快完善喀什地区乳腺癌患者HER-2等分子分型指标检测方法，并推广HER-2靶向治疗在HER-2阳性患者的规范使用。

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（2014-01-27收稿）

（2014-05-16修回）

（本文编辑：张刡）

Molecular subtypes of Uygur and Han patients with breast cancer in Kashgar,Xinjiang

Xintian QIN1,Shaohuan HAO2,Talaiguli XIRENBAIKE2,Yuqi LI1,GulinaerABUDULA2
Correspondence to:Xintian QIN;E-mail:xintianqin@126.com

1Department of Oncology,The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510080;2Department

of Oncology,The First People's Hospital of Kashgar Prefecture,Kashgar 844000,China

Objective:This study aimed to compare the differences in molecular subtypes between Uygur and Han patients with breast cancer.This study was also conducted to provide clinical recommendations.Methods:The new typing standard of St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 was used to classify the molecular subtypes of 369 breast cancer cases from the First People's Hospital of Kashgar Prefecture,Xinjiang Uygur Autonomous Region,China.Four immunohistochemical markers (ER,PR,HER-2,and Ki-67)were used to divide the patients into four intrinsic subtypes:LuminalA;Luminal B(divided into HER-2 negative subtype and HER-2 positive subtype);HER-2 enriched;and triple negative breast cancer(TNBC)subtype.Statistical analysis was then conducted to evaluate the differences in molecular subtype characteristics of Uygur and Han patients with breast cancer.Results:The proportion of Luminal A,Luminal B with HER-2 negative subtype,Luminal B with HER-2 positive subtype,HER-2 enriched,and TNBC subtype were 12.67%(36/284),34.51%(98/284),20.07%(57/284),14.79%(42/284),and 17.96%(51/284)for 284 Uygur patients with breast cancer;the corresponding proportions were 16.47%(14/85),37.65%(32/85),10.59%(9/85),10.59%(9/85),and 24.71%(21/85)for 85 Han patients with breast cancer,respectively.The HER-2 positive rates of Uygur and Han patients with breast cancer were 34.86%(99/284)and 21.18%(18/85),respectively.The proportions of Luminal B with HER-2 positive subtype and HER-2 positive rate were significantly higher in Uygur patients than in Han patients(P=0.045 and P=0.030,respectively).Conclusion:A larger proportion of Luminal B with HER-2 positive subtype and a higher HER-2 positive rate were observed in Uygur patients with breast cancer than in Han patients with the same disease.HER-2-targeted therapy could be more effective for Uygur patients with breast cancer than for Han patients.

breast neoplasm,histology,immunophenotyping,minority group

10.3969/j.issn.1000-8179.20140193

秦鑫添 肿瘤学硕士，主治医师。研究方向为实体恶性肿瘤的化疗和靶向治疗。

E-mail：xintianqin@126.com