晚期结直肠癌术中使用铜绿假单胞菌注射液的长期疗效探讨

林 涛宋 纯王 辉

晚期结直肠癌术中使用铜绿假单胞菌注射液的长期疗效探讨

林 涛宋 纯王 辉

目的：探讨晚期结直肠癌术中腹腔局部注射铜绿假单胞菌注射液的长期疗效。方法：收集自2006年9月至2008年3月间晚期结直肠癌患者共83例入组，其中包括治疗组30例（姑息性手术切除加术中局部注射铜绿假单胞菌注射液10 mL），对照组53例（仅姑息切除肿瘤），治疗组和对照组术后继续应用化疗和/或放疗。结果：79例患者最终完成随访，随访率达95.2%。两组之间5年总生存时间无差异性（P=0.403），但是对照组5年的中位生存期仅为（13.9±2.14）个月，而治疗组为（17.2±2.12）个月。结论：晚期结直肠癌术中腹腔局部注射铜绿假单胞菌注射液，可能在短期内具有一定的生存优势，但是长期疗效还有待考证。

晚期结直肠癌 铜绿假单胞菌注射液 术中用药 五年生存率 中位生存期

结直肠癌是人类消化系统最常见的恶性肿瘤之一，占我国癌症死亡的第5位［1-2］。50%～60%的结直肠癌患者在确诊时就已发生远处转移［3-4］。最近的研究证实，结直肠癌肝转移患者术后5年生存率超过50%［5-6］，这不仅得益于手术方法的改进，同时离不开辅助化疗、放疗以及其他生物制剂的治疗，铜绿假单胞菌注射液即是其中一种。

已经有文献证实铜绿假单胞菌注射液在体外能直接抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡［7］。作者曾做过临床上铜绿假单胞菌注射液对患者短期疗效观察的相关研究，本文在前次研究的基础上增加了个别病例并延长了随访时间，旨在探讨此制剂对于晚期结直肠癌患者的长期疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本研究收集辽宁省肿瘤医院自2006年9月至2008年3月期间晚期结直肠癌患者共83例入组，其中包括治疗组30例（姑息性手术切除加术中局部注射铜绿假单胞菌注射液10 mL），对照组53例（仅姑息切除肿瘤），治疗组和对照组术后继续应用化疗和/或放疗。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 本研究为单中心非随机对照研究，前后总共收入符合入组标准的患者83例。在患者签署知情同意书后，征求患者的意愿然后将其分配至治疗组（术中使用铜绿假单胞菌注射液）或对照组（术中不用铜绿假单胞菌注射液）进行治疗。术后每3个月随访1次，了解治疗结束后患者的死亡时间、死亡原因等，绘制生存曲线，统计分析5年生存率及中位生存期。全部病例已经得到辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会的同意。

1.2.2 入组标准 1）年龄18～80岁；2）术前未接受任何形式的新辅助治疗；3）术后病理组织学证实为晚期结直肠癌；4）符合肝转移、腹腔种植转移或T4三种类型之一，手术行R2切除者；5）无肺、骨、脑等腹腔外转移者；6）WHO活动能力评分≤2分；7）心、肝、肾功能及血液学检查正常；8）不伴有其他恶性肿瘤；9）无与本研究冲突的其他严重疾病；10）未接受其他抗肿瘤治疗（包括类固醇药物）；11）签署知情同意书。

1.2.3 手术方法 两组患者均接受R2姑息性切除。无法全部切除的原因有：术前估测术中切除范围较广，损伤太大患者无法耐受、广泛转移、严重侵犯到邻近组织等。

1.2.4 用药剂量及方法 铜绿假单胞菌注射液：治疗组手术切除肿瘤，同时在瘤体切除位置及周围喷洒使用铜绿假单胞菌注射液（商品名：万特普安，北京万特尔生物制药有限公司）10 mL。对照组仅行手术切除治疗。

1.2.5 术后放、化疗 患者术后均采用不良反应较小、易耐受的xelox方案：奥沙利铂：静脉滴注3 h，第1天；卡培他滨（希罗达）：口服，2次/d，第1～14天，每3周重复1次，连续6个疗程。术后放疗照射剂量为50 Gy/25次/5周。

1.2.6 随访 所有患者均采用电话、书信或门诊复查相结合的方式，至患者死亡。主要研究终点为总生存时间（overall survival time），指手术开始时间至肿瘤相关性死亡的时间。

1.3 统计学分析

用SPSS 19.0行统计学分析和生存分析曲线（Kaplan-Meier曲线）。计量资料用均数±标准差（±s）表示，各组间生存时间的差异比较采用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组病例

2006年9月至2008年3月，选择入组的83例患者中，治疗组30例，对照组53例。治疗组男16例，女14例；对照组男34例，女19例。治疗组平均年龄为58.7（37～79）岁，对照组平均年龄为58.2（39～78）岁。治疗组有17例肝转移，6例腹腔种植，7例T4无法切除；而对照组分别有32例，11例和10例。病理学分型治疗组的病理学分型为高-中分化腺癌22例，低分化及黏液腺癌8例；对照组分别为40例和13例（表1）。

2.2 总生存时间、中位生存时间比较

截至2012年4月，共随访79例，随访率95.2%。其中治疗组28例，对照组51例。5年生存率：治疗组0%，对照组5.9%（3/51）。中位生存时间：治疗组（17.2±2.12）个月，对照组（13.9±2.14）个月，差异无统计学意义（P＞0.05，图1）。

3 讨论

结直肠癌是西方国家人群的主要病死原因之一，也是我国人群中最常见的恶性肿瘤之一，发病年龄多在40～60岁，高峰在50岁左右。结直肠癌的中位发病年龄在中国比欧美提前约10年，且青年患者比欧美多见，这是本病在中国的一个特点。越来越多的研究围绕着结肠癌展开，使其逐渐成为消化道肿瘤研究的热点。

在动物实验中得到的结论是铜绿假单胞菌注射液可明显抑制小鼠足垫部移植瘤的生长，延长在腹腔移植肿瘤的Balb/c小鼠的存活时间，并能减少小鼠局部移植瘤附近淋巴结转移数目［8］。已有的体外实验表明铜绿假单胞菌注射液易诱导人肝癌细胞、肺癌细胞和胃癌细胞系发生调亡并抑制其增殖［9-11］。宋希双等［12］临床研究用铜绿假单胞菌注射液对膀胱癌患者术后进行干预，使肿瘤复发率由50%～70%降至8%左右。铜绿假单胞菌注射液在治疗胃癌术后恶性腹水患者方面疗效明显，不仅能够改善患者免疫学指标，还能够显著延长患者的中位生存期［13］。也有的研究表明铜绿假单胞菌注射液还能通过调节自身免疫反应来达到抑制肿瘤的目的［14-15］。

前期研究证实将铜绿假单胞菌注射液（万特普安）术中区域选择性注射在结直肠癌患者腹腔内，经观察该应用方式安全可行［16］。对晚期患者进行随访，发现铜绿假单胞菌注射液可能在短期内有一定效果，并不能延长患者的总生存时间，但是中位生存时间相对于对照组却延长了近4个月。对此结果本研究做如下探讨：1）前期文献证实铜绿假单胞菌注射液对膀胱癌、胃癌均有明显疗效，但此次对结直肠癌的研究中却无明显效果，可能是由结直肠本身及临近的解剖特点决定，或许铜绿假单胞菌注射液的疾病特异性。2）本次研究中铜绿假单胞菌注射液只是在术中一过性使用，这可能决定了长期疗效的不确定性。但是目前国内并无长期使用铜绿假单胞菌注射液的报道，方式、剂量等也无法借鉴。3）近几年曾有铜绿假单胞菌注射液联合腹腔灌注化疗治疗消化道肿瘤的临床报道，以及在乳腺癌、胃肠道肿瘤中联合术前新辅助化疗的临床研究，均取得不错的效果，本研究可以借鉴，旨在研究其辅助效应。4）考虑到患者治疗费用的问题，此制剂的使用需要得到患者的同意，如果是随机对照入组，则病例数会大大减少，因此本次研究依旧使用非随机对照入组的方式，根据患者的意愿和使用情况来分组。再加上病例数不是很多，可能会导致此次研究产生较大的偏倚。在后续的研究工作中逐步纠正这些可能会导致误差的试验方法，让统计结果更具有科学性和说服力。

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（2014-01-15收稿）

（2014-02-18修回）

（本文编辑：贾树明）

Long-term effect of pseudomonas aeruginosa preparation on advanced colorectal cancer during surgery

Tao LIN,Chun SONG,Hui WANG

Chun SONG;E-mail:chunsong163@163.com

Objective:This study aimed to observe the long-term effect of Pseudomonas aeruginosa preparation used in peritoneal injection of advanced colorectal cancer patients during surgery.Methods:A total of 83 colorectal cancer patients who

surgery between September 2006 and March 2008 were enrolled in this study.The patients were divided into two groups. Palliative resection and a 10 ml P.aeruginosa peritoneal injection were performed in 30 of 83 patients in the treatment group.Simple palliative resection was conducted in the other 53 patients,which comprised the control group.Both groups were then treated by regular chemotherapy and radiotherapy.Results:The follow-up visit was completed in 79 of 83 patients,with a high follow-up rate of 95.2%. No significant difference was found in the five-year overall survival time between the two groups(P=0.403).However,the five-year median survival time in the control group was only 13.9±2.14 months,whereas that in the treatment group was 17.2±2.12 months.Conclusion:Within a short period,peritoneal injection of P.aeruginosa during surgery could confer certain survival advantages for advanced colorectal cancer patients.However,the long-term effect of this therapy remains unknown.

advanced colorectal cancer,pseudomonas aeruginosa preparation,medication in operation,five-year survival rate, median survival time

10.3969/j.issn.1000-8179.20140054

林涛 硕士，副主任医师。研究方向为结直肠肿瘤外科及综合治疗。

辽宁省肿瘤医院大肠外科（沈阳市110042）

宋纯 chunsong163@163.com

Department of Gastro-intestinal Surgery,Liaoning Provincial Tumor Hospital,Shenyang 110042,China

E-mail：lintaofr@qq.com