肌注马波沙星在犊黄牛体内的药动学及半体内抗菌后效应研究

曹长福，孙美珍，卢 燕，曾庆林，刘 伟，曾振灵

(华南农业大学兽医学院/国家兽药残留基准实验室，广州 510642)

肌注马波沙星在犊黄牛体内的药动学及半体内抗菌后效应研究

曹长福，孙美珍，卢 燕，曾庆林，刘 伟，曾振灵*

(华南农业大学兽医学院/国家兽药残留基准实验室，广州 510642)

旨在研究单次肌内注射马波沙星在犊黄牛体内的药动学及马波沙星对多杀性巴氏杆菌的抗菌后效应。选用5头健康犊黄牛按体重以2 mg·kg-1的剂量给药，用高效液相色谱法测定马波沙星的血药浓度，使用WinNolin6.2药物动力学软件提供的非房室模型处理血药浓度-时间数据。并测定马波沙星对多杀性巴氏杆菌在预定时间点收集血清中的抗菌后效应(PAE)。马波沙星在犊牛血清中的主要药动学参数：Cmax2.04 μg·mL-1、Tmax0.83 h、AUC15.03 h·μg·mL-1、AUMC138.67 h·h·μg·mL-1、MRT9.17 h、t1/2β9.00 h、Vd1.80 L·kg-1、CL/F0.14 L·(h·kg)-1。当血清中马波沙星浓度大约在2MIC、4MIC、8MIC时，其PAE的值分别为1.90、2.65、3.50 h。结果表明，犊牛肌注马波沙星后，吸收相对较为迅速，分布广泛，消除缓慢；对多杀性巴氏杆菌在血清中具有较长的抗菌后效应，且与暴露药物呈明显的浓度依赖性。

马波沙星；犊黄牛；药代动力学；多杀性巴氏杆菌；抗菌后效应

马波沙星(marbofloxacin)又名麻保沙星，为喹诺酮类化合物第3代产品，是一种动物专用的新型氟喹诺酮类抗菌药，最早由罗氏公司研制，Vetoquinol公司进一步开发并于1995年首次在英国上市，随后相继在法国、美国和欧洲上市[1-2]。目前，欧洲药品评价局兽药委员会已经批准马波沙星用于狗、猫、兔、牛和猪[3]。马波沙星的抗菌作用机制主要是通过抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)合成酶而使细菌DNA的复制及蛋白质的合成受到干扰，使细菌细胞不能再进行分裂，进而起到杀菌作用[4-5]，其对大部分革兰阴性菌(如溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌)，部分革兰阳性菌及支原体，甚至胞内寄生菌(如布鲁氏杆菌)、衣原体等具有广泛的抗菌活性，但对厌氧菌效果较差[6]。马波沙星的药代动力学已经在多种动物体内进行了广泛的研究，如猪[7]、牛[8-9]、狗[10]、奶牛[11]、羊[12]、猫[13]、家禽[5]等。本教研室已对成年期鲁西黄牛进行了药动学研究[9]，但是，对犊黄牛体内的药动学研究还未有报道。

抗生素后效应(PAE)是细菌和抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用细菌特有的效应[14]。PAE的提出为研究抗菌药物药效学和设计合理给药方案提供了重要的参数。目前PAE主要有体外和体内测定方法：体外PAE的测定方法是将一定浓度的药物与细菌作用一定时间后，将药物去除，观察细菌恢复生长的情况；体内PAE的测定方法是制造动物细菌感染模型，同时监测动物体内药物浓度和感染部位的组织或体液细菌含量，如无中性粒细胞小鼠感染模型[15]、兔子组织笼感染模型[16]等。作者参考半体内药动药效(exvivoPK/PD)同步模型的方法[9]，即肌注马波沙星后，将不同时间点采集到的血清样品与多杀性巴氏杆菌作用一定时间，去除药物后，观察细菌恢复生长情况。以其探讨生物样品基质血清测定的PAE大小，以及暴露药物浓度与PAE大小的关系。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 培养基 胰蛋白大豆琼脂培养基(TSA)、胰蛋白大豆肉汤培养基(TSB)购自广东环凯生物科技有限公司。去纤维绵羊血，购自广州蕊特生物科技有限公司。

1.1.2 菌种 试验菌：牛多杀性巴氏杆菌CVCC1669，购自中国兽医药品监察所；质控菌：大肠杆菌ATCC25922，购自美国菌种保藏中心。

1.1.3 受试药物 马波沙星对照品，纯度99.0%，批号：14755000，德国Dr.Ehenstorfer GmbH公司。氧氟沙星对照品，纯度 98.2%，批号：130454-201104，中国兽医药品监察所。马波沙星原料药(纯度99.0%)和马波沙星注射液(规格：50 mL，5 g)由河北远征药业有限公司惠赠。

1.1.4 动物 鲁西黄牛犊牛5头，大约8月龄，体重(145±24)kg，来自华南农业大学兽医学院，试验期间自由采食干青饲草和饮水，每天饲喂一定比例的精料(不含抗菌药物)。试验前临床观察2周。

1.2 给药及采样

每头牛按体重以2 mg·kg-1的剂量于臀部肌内注射给药，血清样品分别于给药前和给药后 0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、9、12、24、30、36和48 h从牛左侧颈静脉采集血样 5 mL 左右，置于不含抗凝剂的塑料离心管中，室温下静置30 min 并避免阳光照射，在 4 ℃冰箱放置 2 h 以加速血块凝缩，然后在4 ℃条件下4 000 r·min-1离心10 min 分离血清。血清样品分装成两份保存于-20 ℃条件下，一份用于血药浓度的检测，一份用于半体内抗菌后效应(PAE)的测定。

1.3 血清样品预处理

血清自然解冻后，准确量取 500 μL至15 mL 塑料离心管中，精密加入 2 μg·mL-1内标(氧氟沙星)溶液25 μL，旋涡混匀，加入6 mL 三氯甲烷，置振荡器上水平振荡 25 min，6 000 r·min-1离心10 min，吸取下层全部有机相于10 mL玻璃离心管中，在40 ℃水浴中氮气吹干，用1 mL流动相溶解，15 000 r·min-1离心10 min后，经0.22 μm的一次性针式滤器过滤，取50 μL供HPLC测定。

1.4 色谱条件

高效液相色谱仪：Waters Alliance 2695 型，美国 Waters 公司。2475多波长荧光检测器，检测波长：激发波长295 nm；发射波长500 nm。色谱柱：Hypersil BDS-C18(5 μm，4.6 mm×250 mm)。流动相：四丁基溴化铵-磷酸氢二铵缓冲液(pH 2.7)∶甲醇(75∶25)；流速：0.8 mL·min-1。

1.5 标准曲线的制备

取适量马波沙星储备液，以超纯水稀释成系列工作液，之后量取一定体积的空白血清，然后进行系列添加，得到一系列标准添加浓度为0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、5 μg·mL-1的样品，旋涡混匀，静置30 min后，按照上述样品测定方法处理，将马波沙星与内标的色谱峰面积之比值(S)与相对应的药物浓度(C)作线性回归，用最小二乘法求得标准曲线方程和相关系数。

1.6 回收率及变异系数的测定

量取一定体积的空白血清，添加系列浓度的工作液，制得0.01、0.5和 5 μg·mL-1的低、中、高三个不同浓度的添加样品。每批每个浓度均同时重复5个样品，且均做3个批次，按照上述样品测定方法处理，同时直接制得3个相当浓度的标准工作液，并直接进样。将经过预处理的血清样品的药物峰面积与直接进样的药物峰面积进行比较，计算马波沙星批内和批间的绝对回收率的平均值和标准差，并计算马波沙星批内、批间变异系数。

1.7 血清中MIC 的测定

采用试管二倍稀释法测定[9]。

1.8 马波沙星对多杀性巴氏杆菌在血清中半体内PAE的测定

根据预试验药动学的结果，将采集到的空白血清样品和3、6、9、12、24 h采集的血清样品解冻后，使用孔径为 0.22 μm 的灭菌针式滤器过滤除菌。将对数期的菌悬液10 μL加入到500 μL预温处理后的血清样品中，制得的细菌浓度大约为107CFU·mL-1，置37 ℃的培养箱孵育1 h。采用离心除药法(3 500 r·min-1，15 min)，离心后，去除上清450 μL，再用450 μL空白血清重悬，重复3次，相当于药物稀释1 000倍。然后取400 μL重悬的样品血清加入到1.6 mL的预温处理后空白血清中重建。置于37 ℃的培养箱孵育，此时为重建后的零时。重建后0、1、2、3、4、5、6、7和8 h分别取菌液0.1 mL作系列稀释，于琼脂平板上进行菌落计数，重复3次，取平均值。

各个时间点的试验组CFU·mL-1增加1个对数数量级所需时间(T)，与空白样品组CFU/mL增加1个对数数量级所需时间(C)的差值，即为PAE(单位h)，即PAE=T-C。

1.9 数据处理

每头犊牛的血药浓度-时间数据用WinNonlin 6.2药动学程序处理，用非房室模型分析方法计算药动学参数。用Microsoft excel做非线性回归分析。

2 结 果

2.1 马波沙星在黄牛犊的药动学研究

在上述检测条件下，血清中杂质峰几乎没有，并能将马波沙星、内标氧氟沙星色谱峰完全分离。将马波沙星与内标的色谱峰面积之比值(S)与相对应的药物浓度(C)作线性回归，在0.01～5 μg·mL-1范围内标准曲线线性关系良好(R2=0.999)，回归方程为C=0.402 9×S+0.014 4。在空白血清中添加0.01、0.5和5 μg·mL-1三个不同浓度的绝对回收率在88.65%～101.23%，批内变异系数和批间变异系数均<10%。

药物动力学参数：黄牛犊以2 mg·kg-1单剂量臀部肌内注射马波沙星注射液后，马波沙星在血清中的血药浓度-时间曲线见图1，其数据采用 WinNolin6.2药动学软件提供的非房室模型进行处理。马波沙星在犊黄牛血清中的药物动力学参数见表1。

表1 犊牛肌注马波沙星(2 mg·kg-1)后血清的药动学参数(n=5)

Table 1 The pharmacokinetics parameters of marbofloxacin in serum after single i.m.administration in infancy yellow cattle(2 mg·kg-1)(n=5)

药动学参数Pharmacokineticsparameterx-±sCmax/μg·mL-12．04±0．46Tmax/h0．83±0．30t1/2β/h9．00±0．57AUC0-∞/h·μg·mL-115．03±3．16AUC24/h·μg·mL-113．52±3．09AUMC0-∞/h·h·μg·mL-1138．67±34．76MRT/h9．17±0．63Vd/L·kg-11．80±0．43CL/F/L·(h·kg)-10．14±0．03

图1 犊牛以2 mg·kg-1单剂量肌注马波沙星后血清药物浓度-时间曲线Fig.1 The concentration-time curves of marbofloxacin in serum after single i.m.administration in infancy yellow cattle(2 mg·kg-1)

2.2 马波沙星在血清中半体内的抗菌后效应研究

马波沙星对多杀性巴氏杆菌在血清中的最小抑菌浓度(MIC)为0.075 μg·mL-1。经不同时间点采集的血清样品与多杀性巴氏杆菌(CVCC1669)孵育1 h重建后的生长曲线和抗菌后效应PAE的值分别如图2、表2。对多杀性巴氏杆菌暴露在每个时间点采集的血清样品后AUC/MIC与抗菌后效应的值(PAE)进行非线性回归分析如图3。

括号内为相应时间点的药物浓度(μg·mL-1)。log(cfu·mL-1)为平均值(n=5)Values(μg·mL-1) in brackets are the corresponding marbofloxacin concentration in the samples at different time points.Values of log(cfu·mL-1) are mean(n=5)图2 犊黄牛单次肌内注射2 mg·kg-1马波沙星后血清样品与多杀性巴氏杆菌(CVCC1669)孵育1 h后重建的生长曲线Fig.2 Regrowth curves of Pasteurella multocida(CVCC1669)exposed to serum samples for 1 h after i.m.administration at a dosage of 2 mg·kg-1

由此可见，马波沙星对牛多杀性巴氏杆菌具有明显的抗菌后效应，随着暴露浓度的增加，抗菌后效应也随着增加，但是，达到一定暴露浓度后，抗菌后效应PAE值不再随暴露浓度增加而增大。为了便于比较，由图3可知，当马波沙星浓度在2MIC、4MIC、8MIC时，抗菌后效应PAE的值分别为1.90、2.65、3.50 h。

表2 经不同时间点采集的血清样品与多杀性巴氏杆菌(CVCC1669)孵育1 h后，AUC1 h/MIC的值与抗菌后效应PAE的值(n=5)

Table 2 The values of marbofloxacin concentration，AUC1 h/MIC and PAE afterPasteurellamultocidaexposed to serum samples collected at different time points(n=5)

采样时间点/hTimepointsofsamplecollecting浓度(与暴露1h后的AUC相等)/(μg·mL-1)ConcentrationAUC1h/MIC(相当于×MIC)/hPAE/h000031．286±0．2817．142±3．733．76±0．9960．818±0．1710．911±2．673．69±0．9290．503±0．136．704±1．733．43±1．03120．327±0．084．361±1．072．98±0．41240．092±0．031．224±0．400．46±0．49

曲线代表最佳数据拟合模型。R2为相关系数The lines represent the best model fits of the data.R2 is the correlation coefficient图3 AUC1 h/MIC的值与抗菌后效应PAE的关系Fig.3 Relationships between AUC1 h/MIC and post-antibiotic effects(PAE)

3 讨 论

3.1 肌注马波沙星在犊黄牛体内的药动学特征

据报道，马波沙星在各动物体内吸收快，如羊[6]、牛[8]、骆驼[17]、水牛[18]等，其达峰时间大约在0.5～1 h。本文犊黄牛肌注马波沙星后，吸收相对较快(Tmax=0.83 h)，但比成年期鲁西黄牛吸收慢(t1/2Ka=0.18 h，Tmax=0.43 h)[9]。峰浓度Cmax为2.04 μg·mL-1，这与P.K.Sidhu等[19]报道的一致，但是比其他动物的高[6，11-12，18-19]，包括成年期鲁西黄牛(Cmax=1.68 μg·mL-1)[9]。药时曲线下面积AUC为15.03 h·μg·mL-1，同等剂量下肌内注射，比荷斯坦奶牛(AUC=10.11 h·μg·mL-1[11])、成年期鲁西黄牛(AUC=12.46 h·μg·mL-1[9])、水牛(AUC=9.86 h·μg·mL-1[18])、羊(AUC=4.19 h·μg·mL-1[6])的高，但比自然发病的牛低(AUC=25.25 h·μg·mL-1[8])。马波沙星在犊黄牛体内消除较慢，消除半衰期(t1/2β)为9.00 h，比成年期鲁西黄牛(t1/2β=5.20 h)[9]、荷斯坦奶牛(t1/2β=4.33 h)[11]、水牛(t1/2β=5.75 h)[18]、羊(t1/2β=3.96 h)[6]的长，但与自然发病的牛相当(t1/2β=8 h)[8]。很明显，犊黄牛以上药物的动学参数均大于成年期的鲁西黄牛，这可能是由于不同年龄阶段机体器官组织的功能状态不同，尤其与肝药物代谢酶系统和肾功能密切相关。

根据马波沙星对牛呼吸系统常见病原菌如多杀性巴氏杆菌、溶血性曼氏杆菌药动药效整合模型(PK/PD)的研究，我们可以通过下列公式估算出在犊黄牛肌注2 mg·kg-1给药剂量的MIC折点值：AUC24 h÷PK/PDindex。根据Q.Shan等报道的马波沙星在血清中清除多杀性巴氏杆菌的PK/PD折点值为109.62 h[9]，由14.093÷109.62=0.13 μg·mL-1，可知推荐剂量肌注2 mg·kg-1给药剂量多杀性巴氏杆菌的MIC折点为0.13 μg·mL-1。同理，根据P.K.Sidhu等报道的马波沙星在血清中清除溶血性曼氏杆菌的PK/PD折点值为119.6 h[6]，由14.093÷119.6=0.12 μg·mL-1，可知推荐剂量肌注2 mg·kg-1给药剂量相对于溶血性曼氏杆菌的MIC折点为0.12 μg·mL-1。又因为感染动物的AUC要比正常动物的AUC大得多(26.1 h·μg·mL-1& 12.31 h·μg·mL-1)[8]，据此，以上两种病原菌的MIC折点值要也大于上述估算值。由S.Kroemer等在欧洲关于牛呼吸系统病原菌敏感性调查报告，可知多杀性巴氏杆菌的MIC90、溶血性曼氏杆菌的MIC80为0.12 μg·mL-1[20]。由此可见，肌注2 mg·kg-1的给药剂量对治疗临床上90%以上牛多杀性巴氏杆菌病和80%以上的溶血性曼氏杆菌病有效。

3.2 抗菌后效应(PAE)

氟喹诺酮类药物PAE产生机制是药物渗透入细菌细胞内即与DNA旋转酶结合，干扰DNA的复制。当药物去除后，与细菌DNA旋转酶结合药物的解离及其功能恢复尚需一段时间，在此期间可使细菌DNA合成速度减慢，所以，仍存在持续被抑制的效应[14]。本文半体内PAE试验结果表明，马波沙星在血清中对多杀性巴氏杆菌具有明显的PAE，且呈浓度依赖性，即暴露浓度越大，PAE值也越大，但当浓度过高时，PAE增加不显著，逐渐趋于稳定，这与A.Pastor等[21]、王睿等[ 22]的报道相似。这可能是因为暴露药物浓度增加时会占领更多的酶活性位点而造成细菌更严重的损伤，但当暴露药物浓度超过多倍MBC时，酶活性位点达到饱和状态而细菌PAE值趋于恒定[23]。当血清中马波沙星浓度在2MIC、4MIC、8MIC时，其PAE的值分别为1.90、2.65、3.50 h，要比用人工配制培养基测定的PAE值要大得多(浓度在2MIC、4MIC、8MIC时，其PAE的值分别为0.98、1.5、1.8 h)[24]，这可能是生物样品基质如血清中含有一些抑菌或杀菌因子如免疫球蛋白、补体等。这提示用生物样品基质测定的PAE更加接近真实情况。

4 结 论

根据氟喹诺酮类药物抗菌活性特征为浓度依赖性，同时结合马波沙星在健康和发病牛体内的药动学特征以及抗菌后效应PAE，作者发现：目前，马波沙星每天1次，按体重以2 mg·kg-1肌注的给药方案对治疗由多杀性巴氏杆菌或溶血性曼氏杆菌引起的绝大多数牛呼吸系统感染是有效的。

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(编辑 白永平)

Pharmacokinetic of Marbofloxacin in Infancy Yellow Cattle after Single Intramuscular Administrations andexvivothe Post-antibiotic Effects

CAO Chang-fu，SUN Mei-zhen，LU Yan，ZENG Qing-lin，LIU Wei，ZENG Zhen-ling*

(NationalReferenceLaboratoryofVeterinaryDrugResidues(SCAU)，CollegeofVeterinaryMedicine，SouthChinaAgriculturalUniversity，Guangzhou510642,China)

This experiment was conducted to study the pharmacokinetics parameters of marbofloxacin after single intramuscular administration in infancy yellow cattle and the Post-antibiotic effects(PAE) of marbofloxacin againstPasteurellamultocidain serum.Marbofloxacin was administered to 5 healthy infancy yellow cattle at a dose of 2 mg·kg-1of body weight，the concentrations of marbofloxacin in serum were determined by high-performance liquid chromatography and marbofloxacin concentration-time data in serum were analyzed using non-compartmental analysis of WinNolin6.2 programme.Furthermore，PAE of marbofloxacin againstPasteurellamultocidawere tested in serum collected at predetermined time point.The main pharmacokinetic parameters intramuscularly were as follows：Cmax=2.04 μg·mL-1，Tmax=0.83 h，AUC=15.03 h·μg·mL-1，AUMC=138.67 h·h·μg·mL-1，MRT=9.17 h，t1/2β=9.00 h，Vd=1.80 L·kg-1，CL/F= 0.14 L·(h·kg)-1.The PAE of marbofloxacin againstP.multocidaat the concentration levels of 2MIC，4MIC，8MIC in serum were 1.90，2.65，3.50 h respectively.It was noted that marbofloxacin was relatively rapidly absorbed，widely distributed and slowly eliminated after intramuscular administration.The PAE of marbofloxacin againstP.multocidain serum was obviously prolonged and dependent on concentration.

marbofloxacin；infancy yellow cattle；pharmacokinetic；Pasteurellamultocida；post-antibiotic effects

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.11.022

2015-03-17

国家自然科学基金(31372480)

曹长福(1986-)，男，山东曹县人，硕士生，主要从事抗菌药物的研究，E-mail：caochangfu68@yeah.net

*通信作者：曾振灵，男，教授，主要从事细菌耐药性、药动药效学的研究，E-mail：zlzeng@scau.edu.cn

S859.7

A

0366-6964(2015)11-2078-07