快速康复外科对腹腔镜结直肠癌手术患者胰岛素抵抗和炎性反应的影响*

杨卫富 印山河 王 黎

(上海梅山医院普通外科,南京 210039)

·实验研究·

快速康复外科对腹腔镜结直肠癌手术患者胰岛素抵抗和炎性反应的影响*

杨卫富**印山河 王 黎

(上海梅山医院普通外科,南京 210039)

目的 探讨快速康复外科(fast track surgery，FTS)对腹腔镜结直肠癌手术患者胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和炎性应激反应的影响。 方法 将2013年2月～2015年6月62例腹腔镜结直肠癌手术患者按随机数字表法分为FTS组和非FTS组，各31例，比较2组患者术后肛门排便、排气时间，术后住院时间，住院总费用和手术并发症。术前(T0)，术后第1、3、7天(T1、T3、T7)4个时点检测2组胰岛素抵抗及炎性反应指标，包括空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)，采用稳态模式评估法(homeostasis model assessment，HOMA)计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。 结果FTS组患者术后肛门首次排气时间、排便时间显著短于非FTS组(t=3.088,P=0.003；t=4.227,P=0.000)，术后住院时间、住院总费用显著低于非FTS组(t=3.937,P=0.000；t=3.478,P=0.003)，2组并发症发生率无统计学差异(χ2=0.267,P=0.605)。2组患者T1、T3时点上述炎性指标和IR指标均较T0时点明显升高(P均<0.05)；在T1、T3时点，与FTS组比较，非FTS组IL-6、CRP、TNF-α、FINS和HOMA-IR升高更明显(P<0.05)，血FBG升高不明显(T1：t=0.870,P=0.388；T3：t=0.870,P=0.388)。2组患者T7时点IL-6和TNF-α基本恢复到T0时点水平(P均>0.05)，CRP、FBG、FINS和HOMA-IR值仍高于T0水平(P均<0.05)；FTS组患者T7时点血IL-6、TNF-α、FBG、FINS和HOMA-IR值与非FTS组比较无统计学差异(P>0.05)，血CRP明显低于非FTS组(t=-4.527,P=0.000)。 结论 FTS用于腹腔镜结直肠癌手术可促进患者早期胃肠道功能恢复，减轻应激反应，降低术后IR，有效加速术后康复。

结直肠肿瘤； 快速康复外科； 腹腔镜； 胰岛素抵抗

手术患者的生理和心理创伤应激反应可导致胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，IR可引起机体高分解代谢、负氮平衡及感染性并发症，不利于患者康复[1]。快速康复外科(fast track surgery，FTS)是指采用一系列有循证医学证据的围手术期处理的优化措施，加速患者康复[2]。本研究前瞻性观察FTS方案对腹腔镜结直肠癌手术患者IR和炎性反应的影响，旨在更好地理解FTS对腹腔镜结直肠癌手术患者的作用。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究通过医院伦理委员会批准(批文号：梅伦科审第201302-02号)，患者知情同意并签署同意书。病例选择标准：明确诊断为结直肠癌，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期，无消化道梗阻症状，术前未接受过放化疗，无原发性糖尿病、糖耐量异常等内分泌系统或代谢性疾病，体重指数(BMI)>18.5，美国麻醉师协会(ASA)分级为Ⅰ或Ⅱ级。排除病态肥胖(BMI>30)，腹腔镜手术中转开腹， ASA分级≥Ⅲ级，术前半年内使用免疫抑制剂或增强剂者。选择2013年2月～2015年6月我科自愿参与本研究的62例结直肠癌，男24例，女38例。年龄43～68岁，(53.8±7.2)岁。由电脑生成随机数字表，按照手术先后顺序将研究对象分为FTS组和非FTS组，各31例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 围手术期处理 由同一手术组医师完成手术。FTS组采用FTS理念进行围手术期管理，非FTS组则按照传统方法进行围手术期管理，2组处理的主要区别见表2。

表2 2组围手术期管理措施主要区别

1.2.2 手术方法 参照文献[3]。

1.3 观察指标

术后首次肛门排气时间、首次排便时间、术后住院时间(出院标准：无须静脉补液，进食后无腹胀、恶心、呕吐等症状；肛门排气、排便基本正常；体温、血常规正常；引流管拔除，切口愈合良好；患者情况良好，自愿回家康复)、住院费用；围手术期吻合口漏、肺部感染、尿路感染和切口感染等发症发生率。于术前(T0)、术后第1(T1)、3(T3)、7天(T7)早晨6∶00抽取空腹静脉血(采血前停止输注肠内营养乳剂和葡萄糖至少4 h)，检测4个时点空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)。FBG采用全自动生化仪(罗氏7600，瑞士罗氏公司)检测，FINS采用电化学发光免疫测定(罗氏Eleesys 2010),IL-6、CRP和TNF-α采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定(ELISA试剂盒，美国Sigma公司)。采用稳态模式评估法(homeostasis model assessment，HOMA)计算胰岛素抵抗指数：HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(μU/m1)/22.5。

1.4 统计学分析

2 结果

FTS组较非FTS组术后肛门排气时间、首次排便时间、术后住院时间明显缩短，住院费用亦明显降低(P<0.05)，2组术后总并发症无统计学差异(P>0.05)，见表3。

2组患者IL-6、CRP、TNF-α T0时点差异无统计学意义(P均>0.05)，T1、T3时点均较T0时点明显升高(P均<0.05)，与FTS组对比，非FTS组炎性指标值升高更明显(P均<0.05)。2组患者T7时点IL-6和TNF-α基本恢复到T0时点水平(P均>0.05)，但CRP仍高于T0时点水平(P均<0.05)。2组患者T7时点IL-6和TNF-α无统计学差异(P均>0.05)，CRP水平仍低于非FTS组(P<0.05)，见表4。

表3 2组患者术后情况比较

表4 2组患者炎性指标变化

2组患者T0时间点FBG、FINS和HOMA-IR值差异无统计学意义(P均>0.05)，在T1、T3和T7时点FBG、FINS和HOMA-IR值均较T0时点升高(P均<0.05)。与FTS组对比，非FTS组患者在T1和T3时点FINS和HOMA-IR升高更明显(P均<0.05)，FBG升高不明显(P>0.05)。2组患者在T7时点FBG、FINS和HOMA-IR无统计学差异(P均>0.05)，见表5。

表5 2组患者IR指标比较

*数据偏态分布，用中位数(最小值～最大值)表示，采用Mann-WhitneyU检验

3 讨论

近年来， FTS已广泛应用于胃肠肿瘤手术，明显加快患者康复进程，缩短住院时间，但机制仍不完全清楚[4]。围手术期应激所致的代谢改变及炎症反应可以影响多脏器功能，在患者术后康复进程中起重要作用。创伤应激引起炎性反应扩大，可导致全身和手术部位感染、切口愈合差，延缓康复，主要原因就是IR[5]。

IR是指组织细胞对胰岛素的敏感性和反应性降低，正常数量的胰岛素不足以使组织细胞产生正常胰岛素反应的状况，典型表现是高血糖和高胰岛素血症的并存，术后的许多代谢改变理论上都可以用IR来解释。Ljungqvist[6]研究显示IR几乎存在于所有手术中，术后IR程度除与手术创伤大小相关外，还与麻醉方式、用药、术后镇痛和手术期补液的量及成分有关。本研究2组患者血IL-6、CRP、TNF-α水平在T1、T3时点均较T0明显升高(P均<0.05)，血FBG、FINS和HOMA-IR值在T1、T3和T7时点与T0相比较也明显升高(P均<0.05)，表明腹腔镜结直肠癌手术患者在术后1周内存在不同程度的应激炎性反应和IR。

FTS的主要机制在于减少应激，减轻代谢紊乱，其中控制IR是核心环节。本研究中2组患者术后血FBG、FINS和HOMA-IR值均出现逐渐升高后降低的变化趋势，且FTS组患者在T1和T3时点血FINS水平和HOMA-IR值均显著低于非FTS组(P<0.05)，提示FTS方案可以降低腹腔镜结肠癌手术患者IR程度，改善患者预后。Kremen等[7]和Lehrke等[8]的研究结果提示，创伤等刺激在引起内分泌代谢变化的同时，也会激活某些炎性因子的释放，如IL-6、TNF-α、CRP等， 这些炎性因子可在术后72 h内达到血清浓度的顶峰，表明炎性反应在术后IR的发生发展中可能起到重要的作用。IL-6和CRP水平上调可导致IR[9]。本研究2组患者术后血IL-6、TNF-α和CRP均出现先逐渐升高后降低的变化趋势，且FTS组血IL-6和TNF-α水平在T1、T3时点显著低于非FTS组(P<0.05)，CRP水平在T1、T3和T7时点也显著低于非FTS组(P<0.05)，说明FTS方案可减少炎症因子释放，减轻应激反应，可能间接降低术后IR的程度，有益于患者快速恢复。

FTS产生的主要基础是对手术应激反应的深入认识，减少应激可以促进患者的康复。基于这一新的理念，FTS是在围手术期应用优化组合的系列措施，尽可能降低手术创伤对患者的生理和心理刺激，实现快速康复的目的。如术前与患者进行良好交流，减少患者的焦虑及不安；术前口服碳水化合物可降低术中和术后IR程度；术中保温可减少术中出血、术后感染及降低分解代谢；选择短效的麻醉剂，全身麻醉结合胸中段(T8水平以上)硬膜外麻醉及术后镇痛，可显著减少儿茶酚胺、皮质醇的释放，减轻应激反应，降低术后IR的程度；术后早期经口饮食可促进肠蠕动及肠道胃肠激素分泌，维护肠黏膜功能，减少肠道菌群移位，减轻应激反应。本研究FTS组较非FTS组术后肛门排气时间、首次排粪时间、术后住院时间明显缩短，住院费用亦明显降低(P<0.05)，术后并发症发生率2组患者无统计学差异(P>0.05)，表明FTS应用于腹腔镜结肠癌手术患者在不增加手术并发症的情况下，能够实现术后早期胃肠功能的恢复，更有利于患者术后快速康复。国内外多项研究结果也表明，与传统围术期处理方式比较，应用FTS处理方案能明显加快腹部手术患者恢复[10～12]。一项关于老年与年轻患者腹腔镜下结直肠癌根治术后给予FTS的比较研究[13]显示，老年结直肠癌患者腔镜手术后接受FTS治疗也是安全的，术后并发症发生率与年轻患者比较均无明显差异，这可能得益于腹腔镜手术的微创和FTS理念在围手术期的应用。

综上所述，FTS应用于腹腔镜结肠癌手术患者围手术期，可在腹腔镜手术微创的基础上进一步减轻手术创伤造成的应激反应，降低患者术后IR程度，促进早期胃肠道功能恢复，加速患者康复。

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7 Kremen J, Dolinkova M, Krajicova J, et al. Increased subcutaneous and epicardial adipose tissue production of proinflammatory cytokines in cardiac surgery patients: possible role in postoperative insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(11):4620-4627.

8 Lehrke M, Broedl U, Biller-Friedmann IM, et al. Serum concentrations of cortisol, interleukin 6,leptin and adiponection predict stress induced insulin resistance in acute inflammatory reactions. Crit Care,2008,12(6):157-159.

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12 朱安东,邢 金.快速康复技术在腹腔镜胆囊切除术围术期的应用.中国微创外科杂志,2014,14(8):701-703.

13 Back SJ, Kim SH, Kim SY, et al. The safety of a "fast-track" program after laparoscopic colorectal surgery is comparable in older patients as in younger patients. Surg Endosc,2013,27(3):1225-1232.

(修回日期：2016-12-30)

(责任编辑：李贺琼)

Effect of Fast Track Surgery on Insulin Resistance Indexes and Inflammatory Reaction in Colorectal Cancer Patients with Laparoscopic Surgery

YangWeifu,YinShanhe,WangLi.

DepartmentofGeneralSurgery,ShanghaiMeishanHospital,Nanjing210039,China

Correspondingauthor:YangWeifu,E-mail:msywf@21cn.com

Objective To investigate the influence of fast track surgery (FTS) on insulin resistance indexes and inflammatory reaction in colorectal cancer patients who received laparoscopic surgery. Methods A total of 62 patients were randomly divided into control group (n=31) or FTS group (n=31). The postoperative first flatus and defecation time, postoperative hospital stay, hospitalization expenditure, and postoperative complications were recorded. Insulin resistance indexes and inflammatory reaction were measured before operation (T0) as well as on the 1st, 3rd, and 7th postoperative days (T1, T3, and T7), including fasting blood-glucose (FBG), fasting insulin (FINS), serum level of interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP), and tumor necrosis factor (TNF-α). The insulin resistance index (HOMA-IR) was calculated at the same time points. Results The postoperative time of flatus and defecation in the FTS group was significantly shorter than that in the control group (t=3.088,P=0.003;t=4.227,P=0.000), the postoperative hospital stay and total hospitalization expenditure were significantly lower in FTS group (t=3.937,P=0.000;t=3.478,P=0.003). No significant difference was found in the complication rate between the two groups (χ2=0.267,P=0.605). The inflammatory indexes and insulin resistance indexes in the two groups at T1and T3time points were higher than those at T0time points (P<0.05). Compared to the FTS group at T1and T3time points, the levels of IL-6, CRP, TNF-α, FINS, and HOMA-IR in the control group increased more obviously (P<0.05), but the elevation blood FBG was not obvious (T1:t=0.870,P=0.388; T3:t=0.870,P=0.388). There were no significant differences in IL-6 and TNF-α in the two groups between the T7and T0time points (P>0.05), but the levels of CRP, FBG, FINS, and HOMA-IR at T7time points were significantly higher than those at the T0time points in the two groups (P<0.05). The levels of IL-6, TNF-α, FBG, FINS, and HOMA-IR at T7had no significant differences between the two groups (P>0.05), but the level of CRP in the control group was significantly higher than that in the FTS group (t=-4.527,P=0.000). Conclusion FTS may promote the early recovery of gastrointestinal functions, reduce stress reactions and postoperative insulin levels, thus being conducive to fast rehabilitation in colorectal cancer patients with laparoscopic surgery.

Colorectal neoplasms; Fast track surgery; Laparoscope; Insulin resistance

南京市科研发展项目(项目编号：YKK12220)

A

1009-6604(2017)05-0450-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.05.017

2016-03-30)

** 通讯作者， E-mail：msywf@21cn.com