腹腔内脏脂肪在肾细胞癌生物侵袭性及预后评估中的研究

刘渝,李勇,陈茜,唐铭悦,杨阳,邬颖华

肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一,男性约占所有确诊肿瘤的5%,女性约为3%[1]。自20世纪70年代以来,全球肾癌发病率持续上升,大多数国家的平均年增长率为2%～3%[2]。近年来,我国农村地区肾癌发病率也显著升高,一项针对《中国肿瘤登记年报》2005年～2015年数据分析表明2015年我国农村肾癌粗发病率为2.74/10万,较2005年上升140.4%[3]。此外,我国肾癌死亡率也呈上升趋势。据统计1990年～2019年中国肾癌死亡率以平均每年2.04%的速度波动上升[4]。目前,肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的病因及具体生物学机制未明,文献表明吸烟、肥胖、高血压及慢性肾脏疾病是公认的RCC 4大危险因素,肥胖在RCC发生发展中至关重要[1]。同时,近年来研究表明腹腔内脏脂肪在辅助RCC生物侵袭性及预后评估中发挥重要作用。现将腹腔内脏脂肪在RCC生物侵袭性及其预后评估中的作用综述如下。

脂肪组织及其与疾病的关系

人体脂肪分为皮下脂肪(subcutaneous adipose tissue,SAT)与内脏脂肪(visceral adipose tissue,VAT),SAT约占体内脂肪的80%,VAT存在性别差异,男性约占10%～20%,女性约占5%～8%[5]。脂肪组织是一种动态的细胞复合体,含有脂肪细胞、血管、神经结构、前脂肪细胞及免疫细胞等[6],可通过内分泌和旁分泌参与维持人体局部和整体的内稳态,并影响某些疾病的发生如脂肪组织与糖尿病、高血压、缺血性冠状动脉疾病的发生发展密切相关[7]。同时,在疾病进展方面脂肪组织也起着重要作用。李等[8]发现股四头肌脂肪垫和股前脂肪垫形态和磁共振信号特征可能影响膝关节骨性关节炎的发展。范等[9]通过对胰周脂肪进行纹理分析成功预测了早期急性胰腺炎的病情进展。

此外,脂肪细胞分泌脂肪因子、炎症细胞因子及肿瘤坏死因子等多种生物介质[10],肥胖可使其功能失调、分泌紊乱,进而影响RCC发生发展[11,12]。脂联素是一种由白色脂肪组织分泌的30-kD蛋白,具有胰岛素增敏、抗炎、抗动脉粥样硬化和抗癌特性[13],而腹腔VAT增加可能会降低其表达,促进肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)的发生[14,15]。此外,DDX11 mRNA在侵袭性ccRCC中显著表达[16],且与腹腔VAT含量呈反比,通过对腹腔VAT的测量可准确预测ccRCC的侵袭性[17]。ccRCC中大量表达的CD36 mRNA基因可能影响脂肪代谢使VAT%[VAT/(VAT+SAT)×100%]增加,进而影响ccRCC的发生发展[18]。Wang、Hu等[19,20]研究认为腹腔VAT在RCC亚型及组织学分级的影像诊断中发挥重要作用。早期RCC以手术治疗为主,超重和肥胖患者具有显著的预后优势[21]。研究表明腹腔VAT是RCC术后预后的重要因素之一[22],并与转移性RCC靶向治疗及其预后有关[23]。

腹腔内脏脂肪含量的测量方法

目前,腹腔VAT测量的主要方法有:人体测量法、三维人体扫描、生物电阻抗分析、超声波测量、双能X线测量、计算机断层扫描(CT)和磁共振(MRI)成像测量,但仅CT和MRI可直接测量腹腔VAT含量[24]。其通过将薄层CT图像导入软件中以设定的CT值自动确定腹腔内脏脂肪组织范围,并计算其体积直观反映腹腔VAT的分布情况[25]。

但鉴于腹腔内脏脂肪总体含量的测量条件较为苛刻,有学者尝试改进其测量方法。Furukawa等[26]运用0.5mm层厚的薄层CT将人体从肝脏顶部到骨盆底部进行扫描,发现在脐水平上测量的腹腔内脏脂肪面积(visceral fat area,VFA)与腹腔内脏脂肪体积之间有很强的相关性。类似地Cheng等[25]研究表明从T12/L1到L5/S1椎间隙及脐水平上测量的腹部皮下脂肪面积(subcutaneous fat area,SFA)及内脏脂肪面积与其各自的体积高度相关(r=0.89～0.98)。基于以上研究腹腔脐部VFA值能够准确反映VAT含量,简化了VAT测量,为腹腔VAT定量评估奠定了重要基础。

腹腔内脏脂肪在肾细胞癌生物侵袭性评估中的作用

腹腔VAT与RCC的发生发展关系紧密且研究表明腹腔VAT在RCC病理分型及组织学分级诊断中具有重要意义。Zhu等[27]运用术前VAT%评估cT1a期RCC组织学分级的研究表明,VAT的增加与更高的Fuhrman分级密切相关。类似地Keehn等[28]研究也表明高VFA的小肾细胞癌患者具有更高的Fuhrman分级,同时,VFA越高术前肾功能越差。此外,VAT与RCC病理亚型相关。Wang等[19]一项多中心研究发现VFA每增加10 cm2,ccRCC的概率增加6%。类似地翁等[29]测量了212例RCC患者术前VFA、SFA、PFA(肾周脂肪面积)及PFA%[PFA/(VFA+SFA)×100%],发现ccRCC患者VFA高于其它病理亚型,且高PFA%预示着更高的Fuhrman分级。Liu等[30]分析了191例ccRCC与乏脂性肾血管平滑肌脂肪瘤患者的身体成分,发现较高的VFA是识别ccRCC最有效的指标,截断值为69.99 cm2,AUC值为0.84。

Hu等[20]注意到人体脂肪分布的性别差异——男性倾向积累更多的VAT,女性积累更多的SAT[31],Hu将ccRCC患者VAT按性别分类,发现只有高rVFA[VFA/(VFA+SFA)]的女患者具有更高Fuhrman分级。可能原因是女性倾向积累SAT,与男性相比对VAT积累的耐受性更小,一旦超过可耐受的VAT范围,可能会增加患癌风险。rVFA较高的女性激活的雌激素β受体更少,这可能对肿瘤的发生发展具有一定的促进作用。类似地为避免性别影响,Guo等[32]分别测量了不同性别的VAT评价肾透明细胞癌T分期,发现无论在男性还是女性中高T期ccRCC患者均比低T期患者表现出更多的rVFA。

腹腔内脏脂肪与肾细胞癌术后预后的关系

早期RCC以手术治疗为主,腹腔VAT与RCC术后疗效及预后关系密切。Naya等[33]分析了117例经手术治疗的男性ccRCC患者的身体成分,发现肾细胞癌I期患者的VAT明显高于更晚期,且高VAT患者微血管侵犯更少、原因特异性生存率更高。类似地一项多中心研究表明超重是RCC患者的一个独立预后因素,且VFA越低患晚期RCC的风险越高[34]。然而,有趣的是Park等[35]运用VAT%对局限性RCC患者肿瘤预后的研究表明高分级、高分期RCC发病率随VAT%的增加而增加,且VAT%与疾病复发风险之间呈U型关联。此外,Kaneko等[36]研究表明高VFA是预测局限性ccRCC患者术后无复发生存期的阳性生物标志物,且5年无复发生存率为88.7%。类似地一项针对2187例RCC肾切除术患者的回顾性研究表明高VFA患者具有明显更长的癌症特异性生存期和总生存期,且预后趋势更好[37]。Zhai等[22]研究了术前VFA与腹腔镜根治性肾切除术患者短期预后的关系,发现高VFA患者具有更高的手术复杂性、术后发病率、术后住院时间和住院费用。此外,Olivero等[38]发现RCC根治术患者的VAT比率可准确预测AKI的发生及CKD分期的恶化。

Nguyen等[39]将VAT的性别差异与肿瘤糖代谢基因结合分析发现SETD2和BAP1基因突变仅富集在高糖酵解的女性患者中。rVFA>30.9%的女性患者死亡风险更高,且糖酵解基因的表达与性别有关,同时具有低rVFA和低糖酵解的女性患者预后更好。可能的原因是快速增殖的肿瘤细胞需要增加以葡萄糖、氨基酸或脂类形式存在的营养消耗,营养储存的性别差异可能影响肿瘤对营养的获取,从而导致患者不同的预后表现。

腹腔内脏脂肪与转移性肾细胞癌靶向治疗及其预后的关系

转移性RCC以全身药物治疗为主,靶向治疗是转移性RCC一种重要的治疗方式,腹腔VAT与转移性RCC靶向治疗及其预后关系密切。在一项将抗血管生成药物作为一线治疗的转移性ccRCC患者的研究中Ladoire等[40]发现VAT增加与死亡风险增加相关,高VFA患者并不能从VEGF靶向治疗中获益。然而,与之相反Steffens等[41]分析了116名类似受试者的身体成分,发现治疗前高于平均水平的VFA和SFA患者具有更长的无进展生存期和总生存期。此外,Gu等[42]分析了124例接受靶向治疗的晚期RCC患者的身体成分,发现治疗前高VAT指数(VFA/身高2)和SAT指数(SFA/身高2)与更长的总生存期相关,且低VAT患者的死亡率是前者的两倍。

Park等[23]对转移性ccRCC患者VAT与舒尼替尼药物耐受性及安全性的关系进行研究,发现VAT指数与早期舒尼替尼诱导的剂量限制毒性显著相关,低VAT指数患者具有更低的剂量限制毒性和更短的无进展生存期。可能的原因是舒尼替尼主要通过基于肝脏的CYP450酶和CYP3A4酶进行代谢,而高VAT患者使舒尼替尼通过CYP3A4酶的代谢减少,舒尼替尼浓度升高,导致剂量限制毒性上升。且高VAT通过释放包括脂联素在内的具有抗炎和抗血管生成作用的脂肪因子,使患者的无进展生存期延长。

腹腔VAT与RCC的发生发展关系紧密,且在RCC的生物侵袭性及预后评估中具有重要意义。作为RCC生物侵袭性评估指标,高腹腔VAT往往预示着恶性程度更高的病理亚型及组织学分级。此外,在RCC术后及经靶向治疗的转移性RCC患者中,腹腔VAT的积累与更长的无进展生存期及总生存期相关。然而,目前腹腔VAT在RCC生物侵袭性及预后评估方面的研究仍有不足:第一,虽然研究表明腹腔VAT在辅助RCC生物侵袭性及预后评估中发挥重要作用,但大多数为小样本、回顾性研究,因此还需要更大规模的前瞻性研究进一步评估腹腔VAT对RCC的影响。第二,应该更加关注腹腔VAT分布的性别差异,在以往大多数研究中并没有将其作为一个重要的影响因素进行研究,这可能导致某些研究结果存在偏差。第三,目前对于腹腔VAT与RCC发生发展的关系多停留在临床研究方面,并未对其具体机制进行更深入的阐释,因此需要进一步研究腹腔VAT在RCC发生发展中的潜在生物学机制。总之,腹腔VAT在RCC的生物侵袭性及预后评估方面意义重大,值得进一步研究。