肾病患者静脉注射钆基对比剂——美国放射学会和国家肾脏基金会共识解读

王蕊，孙艳，邱建星

据估计，钆基对比剂(gadolinium based contrast media,GBCM)每年使用量约5000万支，自1988年后，全世界注射GBCM超过5亿支，约占MRI检查的1/3[1-2]。相比平扫，GBCM增强MRI检查可提供包括病变血供在内的多种指标，因此受到更多青睐。GBCM给药后的生物安全性问题始终是临床医师的关注重点[3-4]。起初关注点在于GBCM的全身不良反应，然而大量临床观察研究显示[5-7]，注射GBCM后发生急性重度全身不良反应的概率极低，基于上述研究，我们认为GBCM增强MRI检查是安全的。而在后续的临床研究中，国内外学者陆续发现了肾源性系统纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)和GBCM相关病理生理改变(如脑内钆沉积)[4,8]。多项研究发现晚期肾脏疾病患者发生NSF与注射GBCM存在相关性[9-10]。因此在临床中，对于肾功能减退的患者，即使有明确的GBCM增强MRI检查适应症，但在肾功能减退的患者中，由于担心包括NSF和肾毒性等不良事件，临床仍可能会推迟或拒绝行GBCM增强MRI检查。虽然GBCM在肾脏疾病患者中的使用建议已修订，然而在临床实践中，即使同一医院的放射科医师和肾脏科医师对于GBCM的使用建议可能仍不一致[11]。

美国放射学会(American College of Radiology, ACR)和国家肾脏基金会(National Kidney Foundation, NKF)召集了一个由五名放射科医生(J.C.W.，C.L.W.，R.J.M.，J.R.D.，M.S.D.)和四名肾病医生(R.A.R.，J.Y.，D.F.，M.A.P.)组成的多学科小组，旨在改善和规范肾功能减退患者接受静脉注射GBCM的护理[12]。参与者是根据既往经验和对研究对象的关注点来选择的。尽管这些声明结合了最新的科学证据和专家的一致意见，但在临床实践中仍要认识到，是否实施GBCM的决定可能并非基于单一的考虑(例如，与肾脏损害相关的不良事件的风险)，而是受多种因素的影响(例如，准确诊断的可能性和必要性、是否有其他替代诊断手段、延误诊断或误诊的风险、合并症、对肾功能恢复的期望度、以及对比剂过敏的风险)[12]。因此，本文中的建议应结合整个临床情况综合评估。

本文未提及GBCM给药后钆潴留相关的情况，因为这些情况与肾功能或特定的GBCM无关。人体内残留钆的临床意义尚未完全清楚[2]。

急性肾损伤和慢性肾脏病的定义

关于静脉注射对比剂所适用的，急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)、对比剂诱导的急性肾损伤和对比剂相关的急性肾损伤的推荐定义详见先前发表的ACR-NKF关于静脉注射碘对比剂的共识文件[13]。

背 景

1.钆和钆基对比剂

钆是元素周期表中镧系元素中的一种稀土金属，由于它具有强烈的顺磁性，可改变水的弛豫，从而区分人类正常和异常组织，已被用于大多数MRI静脉对比剂。由于“游离”钆存在不溶性、细胞毒性，与钙依赖性生物间存在相互作用，并对单核吞噬细胞有抑制作用，因此直接从三氯化物等盐类中"游离"的钆是有毒的[14]。将钆螯合至有机配体，可尽可能减少商用GBCM毒性，同时维持所需的顺磁性，从而使其具有更有利的药理和毒理学性质。大多数GBCM主要分布于细胞外液，很少与蛋白结合，主要通过肾小球滤过，通过尿液排出。然而，一些GBCM表现出更明显的蛋白结合力，和/或部分通过肝胆排泄。

根据有机配体的分子结构，GBCM可分为线性或大环型；根据其在溶液中的净电荷，GBCM可分为非离子型或离子型(表1)。一般来说，大环GBCM比线性GBCM在热力学上更稳定(即平衡时游离钆与螯合配体的比率较低)，在动力学上更惰性(即钆与配体解离的半衰期更长)[15]。

表1 ACR发布的与NSF相关的GBCM分组

2.NSF和GBCM暴露

NSF是一种具有潜在的使人虚弱、甚至有时致命的系统纤维化疾病，几乎只发生在AKI或严重CKD患者[估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL/min/1.73m2]中。皮肤和皮下异常(如皮肤增厚、收缩、瘙痒、色素沉着)和眼部发现(巩膜斑)很常见，但NSF也可引起内脏(如肺、食管和心脏)的纤维化。NSF的诊断需结合临床病史、使用特定临床评分系统以及深部皮肤活检[10]。

NSF几乎可以肯定是由暴露于GBCM引发的，但暴露于GBCM后疾病进展是具有特质性的，其机制仍不清楚[16-17]。GBCM暴露与NSF症状发作之间的间隔时间从同一天到大约10年(中位数42天)[16]。

非混杂NSF指的是在NSF发生之前，只注射一种单剂量或多剂量的特定GBCM。混杂NSF指的是在NSF发生之前，注射过不止一种特定的GBCM，或没有证据表明只注射过一种特定对比剂。截至2012年，向美国食品和药物管理局不良事件报告系统报告的已有1603例NSF，这一数字可能包括重复病例、混淆病例和未确认病例[17]。自2008年以来，NSF报告病例的数量急剧下降至个位数，可能由于监管措施的实施、Ⅰ组GBCM利用率的下降以及临床实践指南的变化[16,18]。当然，也有可能是由于部分病例未向食品药物监督管理局上报[19]。

关键问题及ACR-NKF声明

表2总结了ACR-NKF关于肾病患者静脉注射GBCM的主要共识，表3提供了这些声明与既往ACR(从2018年起)和改善全球肾脏病预后组织(从2013年起)指南的比较。

表2 ACR-NKF关于肾病患者静脉注射含钆对比剂的主要共识总结

表3 目前主要ACR-NKF共识声明与既往ACR(自2018年起)和KDIGO(自2013年起)指南的比较

NSF风险人群

2006年，GBCM与NSF间的相关性首次被提出[9,24]，此后在无数的研究中得以验证[16]。NSF高风险患者包括接受肾脏替代治疗的患者、AKI患者和暴露于Ⅰ组GBCM的CKD4期或5期患者(表1)，特别是如果重复使用高于推荐剂量的Ⅰ组GBCM[16]。在一项83121例患者的研究中，在接受高剂量Ⅰ组GBCM的58例AKI患者中，NSF发生率为19%[25]。2011年的一项系统性回顾研究[26]发现，在370例经活检证实的NSF病例中，使用单一系列GBCM时，NSF的发病率为0%～18%，而其中99%(n=231/228)的NSF经证实使用过Ⅰ组GBCM或混合GBCM。该研究中，所有已知肾功能的患者(n=353/370)eGFR<30 mL/min/1.73m2或有AKI，均正在接受透析[26]。作者承认关于与大环GBCM有关的3个病例存在争议[26]。关于CKD 3期(eGFR 30～59 mL/min/1.73m2)患者目前发表的NSF报道非常少[27-29]，而且其中一些报告的有效性值得怀疑。对于eGFR≥60 mL/min/1.73m2的患者，目前尚无NSF的报道。

NSF似乎与肾病的病因或病程无关[16]。最初关于其他危险因素的担忧，比如无相关肾脏病的同时发生的肝脏疾病，目前尚无文献报道[30]。

所有GBCM的NSF风险是否都相同？

ACR根据GBCM与NSF的风险关联将其分为三组(表1)[31]。

Ⅰ组：几乎所有非混杂NSF病例都与三种线性Ⅰ组GBCM中的一种相关。这些GBCM在美国已不再推广，并已从其他国家的市场上撤出。因此，本文没有关于Ⅰ组GBCM使用的具体建议。

Ⅱ组：极少数(如果存在)非混杂NSF病例与GBCM相关。Ⅱ组GBCM包括线性离子型GBCM钆贝葡胺(莫迪司；Bracco公司，普林斯顿，新泽西州；约5%经肝胆排泄)，和所有大环GBCM[钆特酸葡胺(多它灵；Guerbet公司，维勒班，法国和Clariscan；GE医疗，奥斯陆，挪威)，钆布醇(加乐显；拜耳医疗，惠帕尼，新泽西州)，和钆特醇(ProHance；Bracco公司)]。钆贝葡胺(莫迪司；Bracco公司)之所以被认为是Ⅱ组GBCM，是因为支持NSF发生风险极低的证据显示，钆贝酸盐的NSF风险实际上大于大环GBCM[32-34]。其机制尚不清楚，但可能与其部分经肝胆排泄有关。在一项对405例确诊NSF患者的回顾研究中[16]，23例患者报告了Ⅱ组GBCM暴露；然而，只有两例是非混杂病例[27,32]。另外两名NSF患者接受了Ⅱ组GBCM和另一种未知的GBCM，排除了混杂因素的评估[33]。在一项2019年的系统性回顾和meta分析[34]中，4931例接受Ⅱ组GBCM给药的CKD 4或5期患者(eGFR<30 mL/min/1.73m2)，NSF的风险为0%(0/4931；95%置信区间的上限：0.07%)。在随后的以CKD分期进行分层的数据分析中发现，在1849例CKD 5D期(eGFR<15 mL/min/1.73m2，接受维持透析)暴露于Ⅱ组GBCM的患者中，发生NSF为0例，95%风险置信区间的上限为0.2%(每500例暴露人群中1例)；在732例CKD 5期(eGFR<15 mL/min/1.73m2，接受维持透析)暴露于Ⅱ组GBCM的患者中，发生NSF为0例，95%风险置信区间的上限为0.5%(每200例暴露人群中有1例)[35]。对于上述2581例CKD 5或5D期患者，95%风险置信区间的上限为0.1%(每1000例暴露人群中有1例)[35]。因此，虽然暴露于Ⅱ组GBCM后NSF的风险低，但该风险评估仅是基于2581名CKD 5期(n=732)或5D期(n=1849)病例的数据[35]。

Ⅲ组：少数(如果存在)非混杂NSF病例与Ⅲ组GBCM给药有关，但由于高危患者中公开使用的数据很少，有关NSF风险的数据仍然有限。目前唯一可用的Ⅲ组GBCM为钆塞酸二钠(Eovist或普美显；拜耳医疗；约50%经肝胆排泄)。普美显目前已上市，主要用于肝脏局灶性病变的检出和定性。目前尚无钆塞酸二钠导致的非混杂NSF病例报道。目前已发表的关于钆塞酸二钠引起NSF风险的最大研究包括一个85例CKD 4或5期或正接受透析的队列，以及另一个193例的CKD 3期队列，未观察到NSF事件[36]。

不同GBCM组间NSF风险的差异可能是于由线性(更不稳定)和大环(较不稳定)GBCM的不同动力学不稳定性，以及GBCM之间药理学特性的差异(即肝胆排泄程度和/或蛋白质结合程度)[37]。其他因素的综合作用，包括市场份额、GBCM使用年限、不同剂量、患者群体差异、报告偏倚和混杂NSF事件可能是造成显性风险差异的原因。为了解决市场份额偏倚潜在影响显性风险差异，结合一项穿刺确诊NSF的系统性回顾研究，进行了假设性平衡市场份额分析[16]。该分析明确显示，与Ⅱ组GBCM相比，Ⅰ组GBCM的NSF发生率增加了约190倍(1.52 vs 0.008/百万平均风险暴露人群；P<0.001)[16]。

NSF和GBCM剂量间是否存在相关性？

在发现GBCM与NSF相关之前，对于肾功能不全的患者，通常用Ⅰ组GBCM对比增强MRI和MRI血管造影检查代替碘增强CT或CT血管造影。在美国，由于以前认为GBCM是无肾毒性的，所以通常使用"双倍"或更大剂量的Ⅰ组GBCM。而且，在肾功能受损的患者中，偶尔在动脉内注射高剂量的GBCM进行标准血管造影，并在静脉内注射GBCM代替碘对比剂进行CT扫描。这些现在被放弃的临床实践(一些心脏磁共振除外)可能增加了NSF的风险。

在一项对182例NSF患者的回顾中发现，只有19例(10%)患者接受了标准剂量(0.1 mmol/kg)的GBCM，而163例(90%)患者接受了超过标准剂量的GBCM[38]。在一项回顾性队列研究中发现，74124例中接受标准剂量(约0.1 mmol/kg)GBCM的患者中有0例(0%)出现NSF，8997例接受更高剂量(20～60 mL，约0.2～0.4 mmol/kg)的患者中有15例(0.17%；P<0.001)出现NSF[25]。所有证实的NSF都是在给予Ⅰ组GBCM后发生的。在一项849名接受维持性透析的患者的研究中[39]，与单次暴露或不暴露相比，多次暴露于Ⅰ组GBCM增加了发生NSF的风险(OR值：多次暴露44.5 vs 单次暴露6.7 vs无暴露0)。这些数据表明使用大剂量Ⅰ组GBCM增加NSF风险。遵循食品药物监督管理局批准的Ⅱ组和Ⅲ组GBCM静脉注射剂量，则NSF发生风险极低。但注射更高剂量或动脉注射GBCM的风险尚无评估数据。因此，这些应用的风险收益比尚不太确定，仍需放射科医生进行权衡。一般来说，无论对于药物使用说明书范围内或范围外的使用，都应使用最低诊断剂量的GBCM。

在使用GBCM前，是否应筛查肾脏疾病以识别NSF风险人群？

2010年，食品药物监督管理局对所有GBCM发出黑盒警告，建议在使用前进行肾功能筛查，以识别AKI、CKD4或5期患者[40]。然而，现在看来很明显，NSF的风险因GBCM分组而异，对于Ⅱ组GBCM，即使在高危患者中也是极低的[10-11,16,40]。基于这些最新数据，ACR、欧盟泌尿生殖放射学会和加拿大放射学会已发布建议放开Ⅱ组GBCM在高危患者中的管理[31,41-42]。与食品药物监督管理局不同的是，这些机构不认为在高危患者中使用Ⅱ组GBCM是禁忌症，并认为在使用Ⅱ组GBCM之前进行肾功能筛查是可选的。然而，与ACR和加拿大放射学协会不同的是，欧洲泌尿生殖放射学会建议对eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者使用Ⅱ组GBCM时应“谨慎”[41]。

虽然目前尚无Ⅲ组GBCM相关的非混杂NSF病例，但由于其利用率远低于Ⅰ组和Ⅱ组GBCM，可用的数据很少。因此，当使用Ⅲ组GBCM时，仍建议进行肾脏疾病筛查。

如有肾功能筛查指征，应如何进行肾脏疾病筛查，以及应选择哪些触发肾功能评估的患者危险因素？

GBCM给药前的肾脏疾病筛查应分两步进行。首先，如果是有明确肾功能筛查指征的，应评估临床危险因素，以预测是否存在AKI或CKD 4或5期。其次，如果存在一个或多个临床危险因素，则测定eGFR。如果患者患有活动性AKI或正在接受透析，则不需要进行肾功能筛查，因为eGFR测定在这些情况下不可靠，而且这些患者已经处于NSF的高风险中。有关肾功能筛查的详细信息，包括方法和危险因素，在已发表的ACR-NKF关于静脉内碘对比剂共识文件[13]中有详细描述。

在使用GBCM之前，放射科应使用什么eGFR阈值(如果存在)来触发与临床医师的直接沟通，以及是否应根据其他风险因素进行调整？

根据个人实践经验模式，Ⅱ组GBCM可用于未行肾功能筛查的高危患者，以及未与临床医师沟通评估的高危患者。如果计划对NSF高风险患者(即AKI或eGFR<30 mL/min/1.73m2)使用Ⅲ组GBCM，那么放射科医师应积极考虑GBCM对比增强检查的风险和获益，是否有其他可选的诊断策略，并应与患者的临床医师进行沟通。尽管使用Ⅱ组和Ⅲ组GBCM前，无需患者签署书面知情同意，但对于已知的AKI或CKD 4或5期患者，应告知患者使用GBCM已知的NSF潜在风险，并说明使用的原因，是否有其他可行的替代诊断策略。

在肾脏病患者中，是否有预防措施可以降低NSF风险？

没有预防措施可以降低高风险患者NSF的风险。风险缓解策略包括在GBCM给药前等待肾功能恢复和使用Ⅱ组GBCM。

使用GBCM的肾病患者是否应启用或加速透析？

尽管血液透析可有效清除体内的GBCM[43-45]，但只是理论上降低NSF风险，尚未在在随机对照试验中得以证实。相比腹膜透析，血液透析清除GBCM更有效[45]。在条件允许下，GBCM给药的最佳时间应安排在已接受透析患者下一次规律血液透析之前。如果条件不允许，那么仍应继续规律透析。任何形式的透析都不能预防NSF[45]。

尽管透析可以提高GBCM清除率，但由于导管放置和感染的风险、AKI和CKD患者有肾功能恶化的可能性，以及Ⅱ组和Ⅲ组GBCM发生NSF的极低风险性，所以不应在使用Ⅱ组和Ⅲ组GBCM的基础上启用或调整透析方案。具体来说，没有必要每日透析或多次每日透析。

当按照药物说明书剂量给药时，是否应考虑GBCM的肾毒性？

尽管通常认为GBCM是无肾毒性的，但数据表明，在足够高的剂量下，GBCM是有可能对人类和动物具有肾毒性的[46-49]。在美国所有GBCM的处方信息中，AKI均被列为不良反应。然而，先前关于人类肾毒性的报道可能与GBCM非常高的超出药物说明书使用剂量有关[48,50]，这在目前的临床治疗中已不再适用。目前尚无好的对照临床研究显示使用药物说明书剂量内的GBCM会引起重要的临床肾毒性风险[51-52]。有非对照回顾性研究及个案报道暗示GBCM有人类肾毒性的潜在风险[20,53-54]。由于静脉注射GBCM的药物说明书内剂量与AKI的临床相关风险无关，因此对于将接受Ⅱ组或Ⅲ组GBCM药物说明书内剂量的患者，无需进行预防。

在接受肾毒性药物、化疗或增强CT检查的患者中，是否应改变上述建议？

一般来说，对于接受肾毒性药物、化疗或CT增强扫描的患者，上述建议同样适用。在使用Ⅱ组和Ⅲ组GBCM药物说明书标示剂量前，肾毒性药物无需停用。增强MRI可在增强CT前后立即进行(反之亦然)，无需额外的安全考虑。由于GBCM的弱X射线衰减特性，残留在间质、泌尿系或血管内的GBCM在CT上可能轻微改变正常和病理表现。然而，几乎对于所有的临床指征，体内残留的GBCM均不会影响CT的诊断价值。

两次GBCM使用间应间隔多长时间？

针对Ⅱ组或Ⅲ组GBCM，对于eGFR≥30 mL/min/1.73m2的患者，接受多次、紧密间隔给药的NSF风险与单一标准剂量(0.1 mmol/kg)的风险相似，发生NSF的风险可能非常小。而对于eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者，目前尚未研究评估其多次密集剂量注射的风险。如果临床有需要密集使用GBCM的紧急适应症，不应因担心NSF风险而推迟检查。如果临床判断可以推后后续的检查，那么间隔超过24小时或同步透析可使GBCM得以更大的清除率。

在儿科人群中是否应改变上述任何策略？

一般来说，上述关于Ⅲ组GBCM-钆塞酸二钠等建议，对婴儿和儿童同样适用。婴儿和儿童的肾功能测量应通过简化Schwartz公式或基于肌酐-胱抑素C的儿童慢性肾脏病研究公式进行评估，而不是使用在成人中开发和验证的eGFR公式进行评估[21,22]。NSF在儿童中的报道很少(1997-2012年间，共23名6岁或以上的儿童)[23]。在17名NSF且报道接触过GBCM的儿童中，大多数仅接受过Ⅰ组GBCM。无1例接受过Ⅲ组GBCM，无仅接触过Ⅱ组GBCM的非混杂儿童患者[23]。暴露于Ⅱ组或Ⅲ组GBCM的儿童患者发生NSF的风险尚不清楚。有趣的是，尽管新生儿和婴儿肾功能不成熟，且eGFR测定通常低于30 mL/min/1.73m2，但目前尚无关于新生儿或婴儿NSF的报道。

总 结

自1988年FDA批准使用，至今GBCM在临床中已应用近30年。得益于大量国内外临床研究，我们对其安全性的认识不断提高。由于临床医师对于肾病患者应用GBCM的肾毒性及NSF发生风险的担忧，导致部分有GBCM增强MRI检查适应症的患者推迟或取消检查，造成临床疾病的延误诊断或误诊。ACR和NKF联合共识声明旨在改善和规范有接受静脉注射GBCM指征的肾功能受损患者的护理。学习肾病患者GBCM的应用指南，使临床医师对于肾病患者应用GBCM的指征有更清晰的认识，有助于放射科医师与肾脏科医师间更好的达成一致，作出个体化患者的最佳风险-收益决策。由于中国各地发展的不均衡，医疗机构可获得的对比剂受多种因素影响，因此应根据各单位具体对比剂情况来制定安全规范，合理使用对比剂。

基于上述解读，我们赞同共识声明中的倡议：①临床使用中，应给予标准剂量(0.1 mmol/kg)的GBCM，给予标准剂量(0.1 mmol/kg)的Ⅱ组GBCM后发生NSF或肾毒性的风险极低。②CKD 5或5D期患者注射Ⅱ组GBCM后发生NSF的风险可能极低，上述结果是基于2581名CKD 5或5D期个体的研究数据。③对于AKI或eGFR< 30 mL/min/1.73m2的患者，如临床有行Ⅱ组GBCM增强MRI检查的指征，应积极行检查，因为无论是否透析，推迟或拒绝检查的危害都可能大于NSF的风险。④临床决策中，对于Ⅱ组GBCM的使用安全界限应考虑到延误诊断或误诊的潜在危害；进一步探索GBCM增强MRI检查临床适应症，将更好的改善风险-收益决策。⑤对于Ⅱ组GBCM给药前，肾功能的筛查并非必需。⑥肾病患者Ⅱ组或Ⅲ组GBCM给药后，无需因此而启用或调整既定的透析方案。⑦上述建议对接受肾毒性药物、化疗或行增强CT检查的患者同样适用。

上述指南建议是基于已有的研究数据，但仍有需进一步完善之处，比如关于Ⅲ组GBCM的安全性，现有研究显示Ⅲ组GBCM相关的非混杂NSF发生率为零，然而由于Ⅲ组GBCM利用率远低于Ⅰ组和Ⅱ组GBCM，因此其可用的数据很少，所以大样本、多中心、国际合作研究仍有待进一步开展。我们倡议将大数据理念和方法应用于多中心数据挖掘中，获取更全面的数据，以更高效率获取更可靠的结果[55]。同时，应进一步探索研究GBCM对于临床的适应症，更好的帮助临床明确GBCM增强检查为患者所带来的获益。