基于CT及病理构建胃间质瘤术后复发预测模型研究

黄列彬， 龙晚生， 陈钦贤， 薛慧敏， 黄文斯， 周涛， 兰勇， 李青

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是胃肠道最常见间叶源性肿瘤，可发生于胃肠道任何地方，最常见于胃(约60%)[1,2]。GISTs具有恶性潜能且术后复发率较高，术前或术后酪氨酸激酶抑制剂分子靶向治疗(如伊马替尼)为近年研究热点，研究显示术后伊马替尼治疗可延长患者无瘤生存期[3]。目前主要依据危险度分级标准来筛选术后化疗患者，该分级标准据肿瘤大小、有丝分裂指数及肿瘤部位将GISTs分为极低危险度、低危险度、中危险度及高危险度4个级别[4]。然而该危险度分级标准评估GISTs预后准确性较低[5]。现有研究同时结合影像和病理来预测GISTs预后研究较少，本研究旨在探讨结合CT征象及病理预测胃间质瘤术后复发可行性，以期为个体化治疗提供依据。

材料与方法

1.研究对象

回顾性分析2010年4月-2016年12月本院经手术病理证实为胃间质瘤的病例资料。纳入标准：有完整的术前腹部增强CT图像；病理资料齐全；完全切除(R0)；有术后定期随访资料；随访时间不少于两年。病例排除标准：除胃间质瘤外，亦患有其他恶性肿瘤者。

按上述标准，最终共纳入85例胃癌患者，男41例，女44例(表1)。

表1 复发组及未复发组患者信息

2.检查方法

患者检查前禁食6～8 h，并在检查前15 min内喝等渗甘露醇溶液600～1000 mL以扩张胃腔。所有病例均采用东芝Aquilion One-64 CT进行扫描，扫描参数：管电压120 kV,管电流自动，准直宽度64×0.625 mm，螺距0.7，距阵512×512，层厚3 mm，层间隔3 mm，重建层厚3 mm。先行平扫，后采用高压注射器注射对比剂碘普罗胺(1.5 mL/kg，3.0～3.5 mL/s，拜耳先灵)，分别于注射对比剂30 s及60 s时扫描动脉期及静脉期。

3.病理评估

所有病理切片均由同一位具有丰富胃肠道间质瘤诊断经验病理医生进行诊断，本研究分析的病理指标主要有Ki-67，有丝分裂指数及肿瘤内出血，其中肿瘤内出血通过结合大体标本及HE染色切片综合判断。

4.影像评估及判断标准

由两位腹部影像诊断方向医生对患者CT图像进行评估，意见不一致时通过协商讨论解决分歧，主要评估指标如表1，判断标准：①生长方式：向胃腔内生长为腔内型，向胃腔外生长为腔外型，同时向腔内外型生长为腔内外型。②坏死囊变：平扫呈较低密度，增强扫描未见强化。③表面溃疡：表现为肿瘤胃腔侧表面局部缺损，呈溃疡样改变。④肿瘤内成熟血管：增强扫描时肿瘤内部连续的、血管样强化影。

5.术后随访及终点事件

本研究终点事件为术后复发。由于GISTs复发大多数发生在术后两年内[3]，本研究除两年内复发病例外其余病例随访时间均大于两年。随访手段主要为CT检查，前两年每3～6个月复查1次，2年后6～12个月复查1次。

6．统计学分析

结 果

1.复发组及未复发组患者基本信息

本研究最终共纳入85例胃间质瘤患者，未复发组66例，复发组19例，其中单纯原位复发3例，原位复发合并肝、肺及淋巴结转移5例，肝及淋巴结转移11例(表1，图1、2)。单因素分析显示两组肿瘤形状、生长方式、坏死囊变、肿瘤出血、表面溃疡、肿瘤内成熟血管、肿瘤最大径、Ki-67、有丝分裂指数等参数差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 男，75岁，胃大弯间质瘤。a) 术前轴面增强CT图像示肿瘤分叶状，其内见血管样强化(箭)及囊变坏死(箭头)； b) 术前冠状面增强图像见肿瘤位于胃大弯，肿瘤胃腔侧表面溃疡形成(箭)； c) 术后13个月复查，术区、腹膜后及肝内见复发病灶； d) 肿瘤内局部见出血(箭，HE×400)。 图2 女，53岁，胃小弯侧间质瘤。a) 术前轴面增强CT图像示肿瘤分叶状，内见较多粗大成熟血管(箭)及广泛囊变坏死(箭头)； b) 术前冠状面增强图像见肿瘤位于胃小弯，肿瘤胃腔侧见表面溃疡形成(箭)； c) 术后6个月复查，肝内见转移灶； d) 见肿瘤细胞核分裂象明显(HE×400)。

2.预测胃间质瘤术后复发相关因素多因素Logistic回归分析

以是否发生复发为因变量，以单因素分析有统计学意义肿瘤形状、生长方式、坏死囊变、肿瘤出血、表面溃疡、肿瘤内成熟血管、肿瘤最大径、Ki-67、有丝分裂指数为自变量，进行多因素Logistic回归分析(Back-ward法)，结果示3个因素(肿瘤出血、肿瘤内成熟血管、有丝分裂指数)进入预测模型(表2)。

表2 多因素logistic回归分析及预测模型的建立

3.预测模型ROC分析

预测模型ROC分析结果显示AUC(95%CI)为0.935 (0.860～0.977)，阈值0.3254时敏感度为89.47%，特异度86.36%(图3)。

图3 胃间质瘤术后复发预测模型ROC曲线

讨 论

GISTs是胃肠道常见肿瘤，具有恶性潜能且复发率较高，如何降低其复发率及改善预后一直是治疗的难点。近年研究表明酪氨酸激酶抑制剂分子靶向治疗对延长GISTs患者无瘤生存期及提高患者生存率有重要作用[3,6,7]。准确评估术后复发风险对筛选术后化疗患者有重要影响，是精准个体化治疗关键。

目前常用危险度分级方案来筛选GISTs术后接受伊马替尼治疗的患者。极低危险度及低危险度的GISTs一般通过手术即可治愈，中高危险度的患者则一般可从伊马替尼治疗中获益。然而该分级方案在预测GISTs预后方面的准确性较低[8]。近年来，预测GISTs术后复发及预后研究逐渐增多。YIN等[5]研究显示过度表达CD55蛋白的胃间质瘤患者预后更差，有丝分裂指数、Ki-67指数、CD55表达状态是预测胃间质瘤总体生存率独立预测因子。Joensuu等[8]研究显示肿瘤体积大，有丝分裂指数高，肿瘤破裂和男性是GISTs的不良预后因素，预测复发模型AUC=0.88。Pih等[9]研究显示肿瘤出血、坏死及年龄>60岁与总体生存率相关。本研究显示有丝分裂指数为胃间质瘤术后复发独立预测因子，这与上述文献报道结果相仿，这因有丝分裂指数与肿瘤增殖活性相关[10]，有丝分裂指数越高肿瘤生物学行为更具侵略性，恶性程度越高，更易发生复发转移。

CT作为GISTs术前评估及术后随访的重要检查手段，近年亦有学者用来评估GIST。陈媛慧等[11]显示高危险度的胃底间质瘤溃疡及坏死发生率较高。徐杰等[12]研究发现基于增强CT直方图分析可用于预测胃间质瘤分级诊断及良恶性鉴别。彭振鹏等[13]研究显示生长方式、形态、最大径、坏死形式、边界、周围侵犯、溃疡形成及肝转移等征象可影响患者术后生存率。本研究结果显示肿瘤形状、生长方式、坏死囊变、表面溃疡、肿瘤内成熟血管、肿瘤最大径等征象均与预后相关，其中肿瘤内成熟血管为预测胃间质瘤术后复发独立预测因子。肿瘤内成熟血管这一征象在既往研究尚未见提及，经进一步分析本研究出现肿瘤内成熟血管病例发现大部分均是高危险度且有丝分裂指数>5个/HPF，据此推测胃间质瘤内出现成熟血管或与肿瘤恶性程度相关，提示预后较差。

LIU等[14]研究表明GISTs引起消化道出血患者术后更易发生复发，是评估预后独立预测因子。该研究认为肿瘤生长会影响消化道黏膜导致局部黏膜血供改变，进而细胞坏死导致屏障损伤，再加上消化液影响最终可导致肿瘤表面溃疡性出血。另一种出血可能是由于肿瘤侵犯和侵蚀黏膜下血管而引起的血管破裂。不管是哪种形式出血均可导致肿瘤细胞播散进而影响预后。本研究结果表明肿瘤内出血是胃间质瘤术后复发独立预测因子，这与文献报道相仿，推测当肿瘤内出血时肿瘤细胞沿破裂血管发生扩散，进而影响预后。

本研究存在不足之处：本研究为回顾性研究，临床数据偏倚难以完全避免；病例数相对较少，模型预测效能有可能被放大。

综上所述，肿瘤出血，肿瘤内成熟血管及有丝分裂指数为胃GIST术后复发独立预测因子，CT征象结合病理对评估胃间质瘤术后复发有一定价值。