银杏叶提取物联合巴曲酶治疗突发性耳聋疗效的Meta分析

刘慧玲 余王梅 郑彩霞

突发性耳聋(sudden hearing loss, SHL)是耳鼻喉科和神经内科的常见疾病之一，多指突然发生感觉性听力丧失，发生后患者常伴有眩晕及耳鸣症状，对患者的生活和心理造成了严重影响。SHL的主要发病机制尚存在争议，其中一个可能机制为内耳血供障碍[1]。巴曲酶是一种类固醇激素，是治疗急性缺血性脑血管病的常用药物，具有降低纤维蛋白原、改善微循环的作用。有研究报道，其能用于治疗SHL[2]。银杏叶提取物(金纳多注射液)具有改善内耳循环的作用，适用于耳鸣、眩晕、听力下降及神经障碍等疾病的诊治。有研究表明，其对于SHL也有较好的治疗效果[3]。已有报道两者联用能提高SHL的治疗效果[4-7]，但各研究纳入的样本量有限，且未见此类的Meta分析报道。为扩大研究的样本量，故对其进行Meta分析。本研究通过收集国内外银杏叶提取物联合巴曲酶治疗SHL的临床随机对照试验(RCTs)进行Meta分析，旨在为其临床应用提供一定的理论依据。

1 方法

1.1 文献检索策略

电子检索Pubmed、Cochrane Library、万方数据库(WanFang Data)、维普数据库(VIP)、中国知网(CNKI)等数据库，检索时限从建库到2018年11月30日。中文以“巴曲酶/东菱迪芙”“银杏叶/金纳多”“突发性耳聋”为检索词，英文以“ginkgo biloba”“Batroxobin”“sudden hearing loss”为Mesh词检索数据库。对报道不全的文献，联系文献作者，获取更详细的文献资料。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象符合中华医学会突发性耳聋的诊断标准[8]，临床症状以突发性的感音神经性听力损失为主;②研究类型RCTs；③干预措施为观察组给予银杏叶提取物联合巴曲酶进行治疗，对照组给予银杏叶提取物、巴曲酶或其他基础治疗。

排除标准：①未采用随机、对照的临床试验；②对本研究药物过敏者；③妊娠及哺乳期女性；④重复发表的文献；⑤数据无法提取或合并的文献；⑥综述类文献；⑦会议论文；⑧毕业论文；⑨与作者联系后未能获取全文的文献。

1.3 结局指标

主要观察指标包括总有效率、治愈率、药品不良反应(ADR)发生情况。患者突发性耳聋症状无明显改善或进一步恶化判为无效。患者突发性耳聋基本恢复原有水平判为治愈。总有效率=(总人数-无效人数)/总人数。治愈率=治愈人数/总人数。

1.4 文献筛选和资料提取

由两位研究者按照纳入和排除标准分别阅读题目和摘要进行初筛，之后查找并阅读全文进行复筛。对符合纳入标准的文献提取以下数据：题目、作者、发表时间、研究方法、干预措施、结局指标的检测与评价、研究结果及结论等。以上结果若出现分歧，由第三位研究者决定。并按照Jadad评分量表评价文献质量。

1.5 统计学处理

采用Revman 5.1软件进行数据分析。计数资料采用比值比(OR)及其95%可信区间(CI)为效应值。先对纳入研究进行异质性检验，若P≥ 0.1或I2≦50%可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；若P<0.1或I2> 50%时采用随机效应模型进行分析。采用χ2检验进行统计学异质性分析，漏斗图法检验是否存在发表偏倚，逐一剔除单项研究法对纳入文献的异质性进行敏感性分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选

根据制定的检索条件，初筛获得相关文献71篇；阅读文献题目和摘要后排除不完全相关文献56篇，得到15篇；仔细阅读全文排除不符合纳入标准的文献7篇，最后纳入文献8篇[4-7,9-12]。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入8项研究，共有795例受试者，所有受试者为SHL患者。观察组使用银杏叶提取物联合巴曲酶进行治疗，对照组使用银杏叶提取物、巴曲酶或其他基础治疗。纳入的8项研究中均提及随机字样，其中3项[4,6,9]为随机数字表法，1项[11]为随机双盲试验，其余未描述随机方法。8项研究中有6项[4,6-7,9-11]进行了ADR的文字描述。根据Jadad评分量表显示，4篇文献[4,6,9,11]的评分为2分，其余4篇[5,7,10,12]为1分。见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1银杏叶提取物联合巴曲酶总有效率的Meta分析结果

纳入7项研究[4-7,9-11]，观察组410人次，对照组409人次。各研究结果之间统计学异质性低(I2= 0%，P=0.93)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示：与对照组相比，银杏叶提取物联合巴曲酶能提高治疗突发性耳聋的总有效率(OR=4.18，95%CI: 2.66～6.57)，见图1。

2.3.2银杏叶提取物联合巴曲酶治愈率的Meta分析结果

纳入8项研究[4-7，9-12]，观察组共460例，对照组共459例。各研究结果之间异质性较低(I2=27%，P=0.21)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：银杏叶提取物联合巴曲酶治疗突发性耳聋的治愈率优于对照组(OR=2.30，95%CI：1.70～3.10)，见图2。

2.3.3ST银杏叶提取物联合巴曲酶的ADR发生情况

从表1中可以看出，银杏叶提取物联合巴曲酶治疗后的ADR主要表现为头晕、恶心、呕吐、耳鸣等，且较为轻微，未发现严重不良事件。

2.3.4 敏感性分析和发表偏倚分析

通过逐一剔除单项研究法观察该研究对合并效应量的影响。如对银杏叶提取物联合巴曲酶治愈率的敏感性分析，分别剔除权重最大的文献[6]和权重最小的文献[12]，并将固定效应模型转变为随机效应模型，重新进行Meta分析。结果显示，与未剔除前的比较，结果没有发生显著的变化。结论一致证明其结果较为稳定。采用RevMan5.1软件对总有效率指标的纳入研究进行漏斗图分析，结果见图3，各项研究在漏斗图的两侧分布较均匀，提示发表偏倚可能性较小。

表1 纳入研究的基本特征

注：常 = 常规治疗，银 = 银杏叶提取物注射液，巴 = 巴曲酶注射液。

图1 银杏叶提取物联合巴曲酶总有效率meta分析的森林图

图2 银杏叶提取物联合巴曲酶治愈率meta分析的森林图

图3 银杏叶提取物联合巴曲酶总有效率的漏斗图

3 讨论

SHL患者听力突然下降，严重干扰患者的正常生活及工作。SHL的发病机制尚不十分明确，主要认为可能跟内耳血供障碍、病毒感染、自身免疫失衡及膜迷路破裂等相关[1]。银杏叶提取物是从银杏叶中提取研制的中药制剂，主要有效成分为银杏黄酮苷，白果内酯、银杏苦内酯等，具有抗血小板聚集、清除氧自由基、舒张血管、降低血黏度等作用[13]，有效改善患者的微循环，对SHL的疗效显著。巴曲酶是一种血栓溶解剂，可有效降低纤维蛋白原、血黏度、抑制血小板聚集、抑制血栓形成，同时能减轻神经组织的损失，减少病变部位的渗出，消除水肿，对于SHL也存在一定的疗效。已有研究报道[4-5]，两者联用能提高疗效。这些研究数量较多，但是大多纳入的病例数少，临床疗效存在一定的争议。

本研究采用Cochrane系统评价方法，对银杏叶提取物联合巴曲酶治疗SHL的RCTs进行系统评价。本研究结果显示，在单用银杏叶提取物或巴曲酶亦或者其他常规治疗基础上，银杏叶提取物联合巴曲酶能有效提高SHL治疗的总有效率和治愈率(P<0.05)，提示两者联合使用对于SHL有较好的疗效。而两者联用后的ADR发生情况主要表现为头晕、恶心、呕吐、耳鸣等，且较为轻微，未发现严重不良事件。由此可见，银杏叶提取物联合巴曲酶在治疗SHL方面疗效显著。

但本次Meta分析也存在一定的局限性。首先本文纳入的文献全部为中文文献，可能存在一定的语种偏倚。本文纳入研究数量较少，可能存在一定的发表偏倚。通过Jadad评分量表看出，纳入的部分文献评分较低，文献质量评价存在高风险因素。部分文献未报道具体的随机方法，可能导致试验存在选择性偏倚。大部分文献未对样本量的来源依据作出交代，可能使结果受机遇的影响较大。大部分文献未进行退出及失访情况的报道，可能引起失访偏倚。以上原因均导致文献总体质量不高，从而在一定程度上影响本次系统评价的证据强度。同时，本研究中的对照组类型不一致，而由于研究数量的限制，无法对其进行亚组分析。鉴于此，仍需设计更好的大规模临床随机对照研究来验证。本文比较的是两者联用后的短期总有效率和治愈率，未设立长期预后指标，因此对于长期预后和再复发率未进行探讨。而这种长期指标对于患者可能更为有利，也更具有临床意义，后期可对此进行深入研究。

综上所述，银杏叶提取物联合巴曲酶治疗SHL具有较好的有效性，值得临床推广。鉴于纳入的研究具有一定的局限性，故仍需设计更好的大规模临床RCTs来进行验证。