肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌预后的影响因素COX回归分析

鲍仙琴

原发性肝癌是我国较为常见的一种恶性肿瘤，其中90%的原发性肝癌为乙型肝炎所引起。近些年来原发性肝癌发病率呈现上升趋势，一般起病隐匿、进展迅速，待确诊时多数已处于肝癌晚期，失去了最佳手术治疗时机，预后很差[1]。目前，经导管动脉化疗栓塞术(TACE)被公认为不能手术切除、术后复发肝癌的首选治疗方法之一[2]。然而，有诸多因素影响TACE术后的近期和远期效果[3]，有必要摸清影响肝癌患者TACE治疗后的预后相关危险因素，为临床早期改善预后提供依据。为此，本研究对142例原发性肝癌患者进行3年的随访，初步摸清了肝癌患者TACE治疗后的预后情况及其相关影响因素，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月至2014年12月在我院肿瘤内科收治的142例原发性肝癌患者为研究对象。纳入标准：⑴所有患者均符合中国抗癌协会制订的肝癌诊断标准[4]；⑵患者均通过影像学、病理组织学确诊；⑶均进行TACE手术，无手术禁忌症；⑷所有患者均签订了知情同意书，并且能够密切配合随访调查。排除标准：⑴肝肾功能严重不全者；⑵合并其他恶性肿瘤患者；⑶TACE手术前，癌细胞已远处转移者；⑷出现凝血功能障碍、胃肠出血者；⑸入组前接受过靶向药物治疗、放疗等患者；⑹预计生存期低于6个月者[5]。142例原发性肝癌患者中，男性86例，女性56例；年龄36～80岁，平均(57.2±11.7)岁；TNM分期，I期25例，II期43例，III期54例，IV期20例；肝功能分级(Child-Pugh)，A级61例，B级58例，C级23例；肿瘤部位，左叶肝癌39例，右叶肝癌50例，两叶均有肝癌53例。

1.2 方法

所有患者均进行TACE治疗，由患者的右侧股动脉经Seldinger法穿刺，将导管选择性插入肝固有动脉或肿瘤供血靶动脉后，根据造影观察肿瘤大小、部位、血供情况。所有患者均采用GEMOX化疗方案：吉西他滨(800～1 000 mg/m2) 、奥沙利铂(85～100 mg/ m2)，以合适的速度注入上述药物、液态碘化油等混合物，再注入明胶海绵颗粒来栓塞靶动脉。每个月重复1次，连续使用TACE治疗2～3次。TACE术后常规进行护肝治疗，抗病毒治疗选择核苷酸类、核苷类药物，如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等，口服，1粒/天。

1.3 随访及记录

对所有患者均进行随访调查，通过电话、门诊、住院等方式随访，随访截止时间为2017年12月31日，除非出现随访结局，否则每例患者随访至少3年。记录患者的临床资料，主要包括患者就诊时间、性别(女性=0，男性=1)、年龄(<60岁=0，≥60岁=1)、肿瘤发病部位(左叶=1，右叶=2，两叶均有=3)、肿瘤多发情况(单发=0，多发=1)、肿瘤TNM分期(I期=1，II期=2，III期=3)、肿瘤直径(<5 cm=0，≥5 cm=1)、肿瘤包膜(无=0，有=1)、肝功能分级(Child-Pugh，A级=1，B级=2，C级=3)、肝内转移(无=0，有=1)、远处转移(无=0，有=1)、门脉癌栓(无=0，有=1)、鳞状细胞癌抗原(SCC)术后阳性(否=0，是=1)、甲胎蛋白(<400 ng/L=1，≥400 ng/L=1)、胆红素(<34.2 μmol/L=0，≥34.2 μmol/L=1)、谷草转氨酶(AST，<80 U/L=0，≥80 U/L=1)、抗病毒治疗(无=0，有=1)、介入治疗次数(<3次=0，≥3次=1)、随访时间(月)、生存时间(月)、结局情况(存活=0，死亡=1)等资料。

1.4 统计学分析

应用SPSS 13.0软件进行数据分析，单因素、多因素筛选均采用COX回归法[6]，多因素筛选采用逐步回归法；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响TACE治疗肝癌预后的单因素分析

142例原发性肝癌患者经过TACE治疗后，进行了随访调查，发现3年的生存率为51.4%(73/142)。以生存时间、生存结局为因变量，各因素为自变量，采用单因素COX回归法筛选相关影响因素。由表1可知，影响肝癌预后有统计学意义的因素包括肿瘤多发、肿瘤TNM分期、肿瘤直径、Child-Pugh分级、肝内转移、远处转移、门脉癌栓、SCC术后阳性、甲胎蛋白、胆红素、AST、抗病毒治疗、介入治疗次数等。

2.2 影响TACE治疗肝癌预后的多因素分析

将单因素COX回归分析筛选有意义的13个因素纳入多因素COX回归模型，模型筛选采用逐步回归法。最后进入多因素COX回归模型的因素包括肿瘤TNM分期、远处转移、Child-Pugh分级、SCC术后阳性、胆红素、介入治疗次数。其中介入治疗次数为预后的保护因素，其余因素均为预后的危险因素。见表2。

3 讨论

TACE治疗原发性肝癌患者的原理是基于肝癌和正常肝组织的血供差异，肝癌组织的95%～99%血供来自于肝动脉，而正常肝组织的70%～75%血供来自于门静脉[7]。通过TACE治疗后，能够有效阻断肝癌组织的动脉供血，持续释放高浓度的化疗药物杀伤肿瘤细胞，使得肝癌组织缺血、缺氧、坏死而缩小[8]。有研究显示[9]，TACE治疗肝癌的预后主要取决于原发性肝癌分期、肝功能损害程度、手术操作的方法及技巧。本研究显示，经过TACE治疗后的肝癌患者，3年期生存率为51.4%，这与丁以锟等[10]报道的56.8%较为接近。尽管TACE治疗原发性肝癌预后较好，但受肿瘤分期、大小、肝功能、肿瘤生物学特性等因素的影响，因此，有必要摸清影响其预后的相关因素，以便早期干预和评价TACE的预后情况，对预防疾病进展、恶化方面具有重要的意义。

本研究多因素分析显示，肿瘤TNM分期、远处转移、Child-Pugh分级SCC术后阳性、胆红素、介入治疗次数等因素对预后均有不同程度的影响。肿瘤TNM分期越高，说明患者的预后就越差，在临床的治疗过程中，需要充分考虑患者的TNM分期，合理选择手术、TACE术等方法治疗[11]。远处转移是患者预后不良的重要标志，需要尽早预防，如采用三氧化二砷联合介入治疗原发性肝癌并预防远处转移[12]。Child-Pugh分级是反映肝脏代偿能力的一种分级方法，肝功能越差说明患者的预后生存期就越差。血清SCC可作为鳞状细胞癌生物学特性的标志物，已被广泛应用于肺癌、宫颈癌、肝癌等多种恶性肿瘤的诊断[13]。因此，在TACE术后应进行血清SCC筛查，有助于及时了解其预后情况。胆红素水平是反映肝细胞坏死的重要指标，胆红素水平的升高提示肝功能损害严重[5]，这对TACE治疗评估和预后判断具有一定的参考价值。部分患者初次介入治疗处于晚期，全身机体情况较差，对治疗敏感性较差的患者容易放弃治疗；而规律、重复进行治疗的患者多为身体情况较好且对治疗敏感[14]，经过多次治疗后，可形成侧支循环，而规律的化疗可控制病灶的发展，从而有助于改善预后。

表1 影响TACE治疗肝癌预后的单因素COX回归分析结果

表2 影响TACE治疗肝癌预后的多因素COX回归分析结果