华法林预防血液透析患者长期导管留置功能不良有效性和安全性的Meta分析

何 英 张宇宇 黄 芸 李争玲

慢性肾脏病 (chronic kidney disease，CKD) 因其患病率高、知晓率低、预后差和医疗费用高等特点，逐渐成为继心脑血管疾病、糖尿病和恶性肿瘤之后，又一严重危害人类健康的重大疾病[1]。据全国性流行病学调查数据，我国CKD患者1.2亿，其中3期以上CKD患者1 900 余万[2]。目前，血液透析仍是维持终末期肾病患者生命的有效治疗措施。据全国血液净化病例信息登记数据，截至 2014 年底我国在透血液透析者近34万[2]。

目前，带隧道带涤纶套导管的中心静脉留置导管(tunneled cuffed catheter，TCC)可作为一些血管条件差、内瘘手术反复失败或堵塞及心功能差不能耐受的老年患者长期的血液透析通路[3]。而血管通路并发症已成为影响血液透析患者病死率和再住院率的重要原因，其中血栓形成导致的导管功能障碍是最常见的血管通路并发症之一[4]。有研究发现一些抗凝药物如华法林和抗血小板药物如阿司匹林的应用可能改善血管功能障碍的发生[5]。故本研究纳入华法林预防血液透析患者TCC功能不良的随机对照研究，与阿司匹林和肝素封管研究对照，对其有效性和安全性进行Meta分析，以探讨华法林预防TCC功能不良的应用价值。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1纳入标准:①研究类型为随机临床试验；②研究对象为行TCC置管作为血管通路的终末期肾病透析患者；③试验组为华法林药物干预，对照组为阿司匹林或肝素封管治疗对照；④结局指标，有效性指标为晚期TCC功能不良发生率、尿素清除指数(KT/Vur)增加值，安全性指标为导管相关感染和出血事件发生率。

1.1.2排除标准：①未提及研究中对照组干预方式的试验；②重复发表的文献；③数据无法提取或合并的文献；④综述类文章。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Embase和The Cochrane library英文数据库以及知网、万方和维普中文数据库，检索时限均为各数据库建库至2018年10月。检索词：华法林+长期留置导管；catheters and warfarin and hemodialysis。

1.3 资料提取与质量评价

文献筛选和质量评价由2位研究者独立进行，然后交叉核对，如遇分歧由第三方裁定。首先阅读文题和摘要，排除非试验性研究，再进一步阅读试验性研究的全文内容，根据上述纳入标准对文献的研究设计、纳入患者、干预措施及观察结果进行评价，选择试验。并按照Cochrane系统评价员手册(5.1.0 版)的质量评价标准评价[6]纳入研究文献的质量。

1.4 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。根据一致性检验结果采用相应的数据合并方法。若各研究结果间无统计学异质性(P≥ 0.10，I2≤ 50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间有统计学异质性(P<0.10，I2>50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析。数值型变量采用标准化均数差(SMD)作为效应值，分类变量采用相对危险度(RR)以及 95% 置信区间(95%CI)反映有效率的组间差别。最后以漏斗图分析是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选

最初共检索到文献147篇，剔除重复后获得文献89篇，阅读文题、摘要初筛后获得文献30篇，阅读全文进行复筛后文献15篇，仔细阅读全文排除不符合纳入标准的文献7篇，最终有8篇文献[4-5,7-12]纳入研究。

2.2 纳入文献基本特征

纳入8项研究，所有受试者为行TCC的血液透析患者。纳入的8篇研究中4项研究提及随机字样，均为随机数字表法，3项未描述具体方法。根据Jadad评分量表显示，1篇文献的评分为3分，3篇为2分，3篇为1分，另有1篇为0分(按治疗方案分组)。纳入文献特征见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.3 Meta分析结果

2.3.1导管功能不良发生率

纳入6项研究[4-5,7,9-12]，各研究结果之间统计学存在异质性(I2=87%，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：华法林治疗可降低TCC导管功能不良的发生率(RR=0.57，95%CI:0.38～0.86)，结果见图1。亚组分析不同研究方法对结局指标的存在影响，以人数分析时，华法林治疗对TCC导管功能不良的发生率无影响；以人次分析时，华法林治疗可降低TCC导管功能不良的发生率。以人次进一步分析，与阿司匹林、肝素对照组相比，华法林治疗均可降低TCC导管功能不良的发生率(RR=0.64，95%CI：0.54～0.76；RR=0.34，95%CI：0.30～0.39)，结果见图2。

2.3.2尿素清除指数(KT/Vur)增加值

纳入2项研究[7,9]，各研究结果之间统计学存在异质性(I2=100%，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：华法林治疗组可增加患者KT/Vur值，其结果具有统计学差异 (MD=0.13，95%CI：0.06～0.20)，结果见图3。亚组分析不同对照组发现，华法林治疗组KT/Vur增加值高于阿司匹林、肝素组(MD=0.08，95%CI：0.07～0.09；MD=0.19，95%CI：0.18～0.20)。

图1 华法林对TCC导管功能不良发生的Meta分析森林图(不同研究方法)

图2 华法林对TCC导管功能不良发生的Meta分析森林图(不同对照组)

图3 华法林对患者KT/Vurea增加值影响的Meta分析森林图

2.3.3出血事件

纳入5项研究[7-10,12]，各研究结果之间异质性小(I2=0%，P=0.73)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：华法林治疗组可增加患者出血事件的发生，其结果具有统计学差异(RR=2.74，95%CI:1.40～5.34)，结果见图4。亚组分析不同对照组发现，华法林治疗组出血事件发生高于阿司匹林、肝素组(RR=2.25，95%CI：1.04～4.87；RR=4.45，95%CI：1.14～17.34)。

图4 华法林对患者出血事件发生的Meta分析森林图

2.3.4导管相关感染发生

纳入4项研究[7-10]，各研究结果之间异质性小(I2=3%，P=0.73)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：华法林治疗组不影响患者导管相关感染的发生(RR=0.62，95%CI:0.31～1.23)，结果见图5。亚组分析不同对照组发现，与阿司匹林、对照组相比，华法林组均不影响患者导管相关感染的发生(RR=0.62，95%CI：0.23～1.65)；RR=0.62，95%CI：0.23～1.63)。

2.3.5敏感性分析和发表偏倚分析

通过逐一剔除单项研究的方法观察该研究对合并效应量的影响。如对不同研究方法比较华法林对TCC导管功能不良发生进行敏感性分析，分别剔除权重最大的研究[16]和权重最小的研究[9]，并将固定模型转变为随机效应模型，重新进行Meta分析。结果显示，与未剔除前的比较，当剔除文献16时，纳入研究的异质性显著降低(I2=0%，P=0.78)，此时运用固定效应模型进行Meta，但结果无统计学意义。即敏感性分析结果显示：当纳入不同研究时，Meta分析的异质性存在差异，采取的研究模型也随之改变，但不同研究模型的分析结果是一致的。故我们认为本次Meta分析研究结果较为稳定。采用RevMan 5.3 软件绘制漏斗图，以导管相关感染发生为指标绘制漏斗图(图6)，结果显示，各项研究在漏斗图的两侧分布较均匀，提示发表偏倚可能性较小。

图5 华法林对患者导管相关感染发生的Meta分析森林图

图6 华法林与对照组影响导管相关感染发生的漏斗图

3 讨论

可靠的血管通路，且其功能良好、持久是血液透析的重要前提，其直接影响到患者的透析和生存质量。即导管功能不良的发生直接影响导管的使用寿命和透析效果，而纤维蛋白鞘和血栓是导管功能不良的主要原因之一，当前推荐采用肝素进行标准封管及采用尿激酶进行导管内溶栓，但其效果并不显著[13]。故临床需探索其他方式干预TCC患者，以提高患者透析和生存质量。

华法林，双香豆素类口服抗凝药，作为使用历史悠久的口服抗凝药物，目前仍是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，如静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防、心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[14]。而阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，通过抑制血小板的聚集，可防止血栓形成，临床上常将其作为心脑血管疾病的预防性用药[15]。当前已有研究认为华法林和阿司匹林作为预防TCC透析导管血栓形成药物并发现它们可以延长导管通畅时间[5，7，9]。但关于其疗效可能因研究方法、人群等原因存在差异，故本研究对华法林预防血液透析患者TCC功能不良的随机对照研究进行Meta分析。

Meta分析有效性结果发现，与阿司匹林组和肝素对照组相比，华法林可降低血液透析患者TCC功能不良事件的发生率(P=0.007)，华法林组较阿司匹林组、肝素对照组的KT/Vurea增加(P<0.001)。目前，KT/Vur增加值用于评价透析的充分性，本研究结果提示华法林较对照和阿司匹林，可提高透析充分性，其可能与华法林具有较强抗凝作用，改善导管功能有关[7]。安全性方面，华法林组导致的出血事件显著高于阿司匹林组和肝素对照组(P=0.003)。华法林抗凝疗效和安全性需检测INR，而对于血液透析并无华法林使用剂量和INR标准。如Mokrzycki等[5]认为，可采用固定低剂量华法林预防长期静脉导管功能不良发生。而Willms等[16]认为，INR控制在1.5～3.0均可降低长期导管血栓的形成。故华法林应用于TCC患者可能还需检测INR以减少出血的发生。此外，本研究结果还提示，华法林组发生导管相关感染事件与阿司匹林组和肝素对照组相比无统计学差异(P=0.17)。而有研究认为血流量与导管相关感染发生相关[17-18]。一般认为，患者静脉置入导管后，细菌易在导管管腔中生长繁殖并附在导管壁上，促进血栓形成，即血栓形成和导管相关感染可能互相影响，故华法林的抗凝疗效可能降低导管相关感染事件的发生，但本研究为阴性结果，其可能与纳入研究的观察时间有关。

本次Meta分析也存在一定的局限性，通过Jadad评分量表看出，本文纳入的大部分文献评分较低，大部分文献未报道随机方法，可能导致试验存在选择性偏倚。故本研究结果可能需大样本、随机的高质量临床试验，以保证其准确性及可靠性。综合本文研究结果，临床运用华法林预防血液透析患者TCC功能不良具有良好的安全性和有效性，但需注意出血的发生。

综上，本研究提示，华法林较阿司匹林及肝素对照组能更有效预防透析患者TCC的血栓栓塞并提高血液透析充分性，但由华法林引起的出血事件也应当引起足够重视。