硫酸/盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的Meta分析

何 训 郭佳奕 吕世文

作者单位：321000 金华市中心医院药剂科

骨关节炎(oteoarthrltis, OA)作为一种最常见的慢性关节疾病，以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征，不断影响人类健康并造成医疗费用的持续增加[1]。氨基葡萄糖作为内源性关节软骨营养物质的替代物，20世纪60年代开始就用于OA的预防和治疗[2]。尽管采用其临床应用已有很长时间，但氨基葡萄糖治疗OA的疗效性等方面仍存有许多争议。目前OA相关的多数指南均反对使用氨基葡萄糖治疗膝OA，但国际骨干节炎研究学会(OARSP)指南认为该药在控制症状方面效果不确定，澳大利亚皇家全科医师学会(RACGP)指南认为氨基葡萄糖虽然缺乏证据支持，但安全性得到确认，给出了部分证据支持的结论。而在我国，骨科学和风湿病学分会亦认为可以用氨基葡萄糖治疗OA[3]。

近年来，针对氨基葡萄糖在OA治疗中的疗效，国内外有学者进行了系统性评价研究，期望揭示其疗效的确切性。一项网状Meta分析结果显示，与安慰剂相比，氨基葡萄糖并不能减少骨关节疼痛程度且对关节间隙变窄无显著影响，差别无统计学意义[4]。而Wu等[5]分析了不同形式氨基葡萄糖对OA的疗效认为，盐酸氨基葡萄糖(glucosamine hydrochloride, GH)对OA患者疼痛减轻无效，而硫酸氨基葡萄糖(glucosamine sulphate, GS)治疗超过6个月时可能改善关节功能，但其并不能有效减轻疼痛。但Eriksen等[6]的Meta分析结果认为，导致氨基葡萄糖试验异质性较大的原因可能与试验中所用药物的品牌有关，且与其他产品相比，使用Rottapharm/Madaus氨基葡萄糖进行的试验对OA的疼痛有较好的结果。此外，Zeng等[7]的网状Meta分析结果显示，氨基葡萄糖较安慰剂能更有效缓解疼痛，改善功能，且可显著缩小关节间隙。由此可见，氨基葡萄糖治疗OA的Meta分析结果也存在一定争议。

基于此，本研究纳入新近氨基葡萄糖治疗OA的随机对照临床试验，进一步从其不同形式，治疗周期及药物安全性等方面再次进行Meta分析，以探讨氨基葡萄糖在 OA 治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型，随机对照临床试验，且需采用盲法；②研究对象，临床诊断为OA的患者，年龄、性别不限，疾病的诊断根据患者主诉和体格检查确定；③干预措施，试验组为单用氨基葡萄糖(包括盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖)治疗，对照组为安慰剂对照；④结局指标，西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表(WOMAC)评分、疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分作为疗效评价指标。

排除标准：①未采用随机、安慰剂对照的临床试验；②氨基葡萄糖与其他药物联合应用而无单药治疗的试验；③重复发表的文献；④数据无法提取或合并的文献；⑤综述类文章。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Embase和The Cochrane library等英文数据库，检索时限均为各数据库建库至2017年5月。检索词为：glucosamine、osteoarthritides,检索方法：Mesh词检索。

1.3 资料提取与质量评价

文献筛选和质量评价由2位研究者独立进行，然后交叉核对，如遇分歧由第三方裁定。首先阅读文题和摘要，排除非试验性研究，再进一步阅读试验性研究的全文内容，根据上述纳入标准对文献的研究设计、纳入患者、干预措施及观察结果进行评价，选择试验。并按照Cochrane系统评价员手册(5.1.0 版)的质量评价标准评价[8]纳入研究文献的质量。

1.4 统计分析

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。根据一致性检验结果采用相应的数据合并方法。若各研究结果间无统计学异质性(P≥ 0.10，I2≤ 50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间有统计学异质性(P<0.10，I2>50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析。数值型变量采用标准化均数差(SMD)作为效应值，分类变量采用比值比(OR)以及 95% 置信区间(95%CI)反映有效率的组间差别。最后以漏斗图分析是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

最初共检索到文献324篇，经阅读文题、摘要及全文进行逐层筛选后，最终有15篇文献[9-23]纳入研究，纳入研究的基本信息见表 1。

表1 纳入研究基本信息

2.1 纳入文献特征及方法学质量评价

文献质量评价结果显示该15个研究的诊断标准明确，样本量较充分。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0对RCT文献进行质量评价，结果显示纳入的15项RCT中均有详细的随机方法描述，2项[9,22]为盲法描述不清晰；所有研究中对有无退出或失访病例均有记录，且其中12项研究对药物不良反应有文字描述，故本研究纳入的15项试验的质量等级较好。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1硫酸/盐酸氨基葡萄糖与安慰剂对照的疗效比较

15篇文献[9-23]报告了氨基葡萄糖与安慰剂对照治疗OA的疗效，共有OA患者 2 844例。异质性检验提示研究间有统计学异质性(I2=94%，P<0.001)，采用随机效应模型分析。以疼痛评分改变量进行Meta分析，结果提示硫酸氨基葡萄糖治疗组较安慰剂组可减轻OA患者疼痛，差别有统计学意义(ES=-0.54,P<0.001)；而盐酸氨基葡萄糖治疗组与安慰剂组无明显差异(ES=-0.04,P=0.22)；总结果显示，与安慰剂相比，氨基葡萄糖可减轻骨关节炎疼痛，差别具有统计学意义(ES=-0.54,P<0.001)。见图1。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，盐酸氨基葡萄糖；placebo：安慰剂

2.2.2氨基葡萄糖不同治疗时间的疗效比较

15篇文献[9-23]报告了不同干预周期下氨基葡萄糖治疗OA的疗效，共有OA患者2 844例。异质性检验提示研究间有统计学异质性(I2=94%，P<0.001)，采用随机效应模型分析。以疼痛评分改变量进行 Meta 分析，结果提示硫酸氨基葡萄糖治疗周期>1年时，可减轻OA患者疼痛，差别有统计学意义(ES=-0.60,P<0.001)；而盐酸氨基葡萄糖治疗组与安慰剂组无明显差异(ES=-0.46,P=0.06)。见图2。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，盐酸氨基葡萄糖；placebo：安慰剂

2.3 安全性分析

12篇文献[9,11-14,16-23]报告了不同干预周期下氨基葡萄糖治疗OA的疗效，共有OA患者2 347例。氨基葡萄糖治疗组发生不良事件者有107例，而安慰剂对照组有112例。不良反应主要为胃肠道不适和异常疼痛。异质性检验提示研究间有统计学异质性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效应模型分析。以不良事件发生率进行Meta分析，结果提示结果提示氨基葡萄糖治疗组的不良反应发生率与安慰剂组无统计学差异(OR=0.95,P=0.93)。见图3。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，盐酸氨基葡萄糖；placebo：安慰剂

2.4 敏感性分析和发表偏倚分析

通过逐一剔除单项研究的方法观察该研究对合并效应量的影响。如对不同形式氨基葡萄糖的OA疗效进行敏感性分析，分别剔除权重最大的研究[1]和权重最小的研究[9]，并将固定模型转变为随机效应模型，重新进行Meta分析。结果显示，与未剔除前的比较差异无统计学意义。结论一致证明其结果较为稳定。采用Rev Man 5.3 软件绘制漏斗图，以不良事件发生率为指标绘制漏斗图(图4)，结果显示，各项研究在漏斗图的两侧分布较均匀，提示发表偏倚可能性较小。

图4 氨基葡萄糖与安慰剂组疗效的漏斗图

3 讨论

氨基葡萄糖作为内源性关节软骨营养物质的替代物，其可以刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的蛋白多糖，提高软骨细胞的修复能力，通过抑制溶酶体酶、胶原酶和磷脂酶A2等水解酶的释放，减少对关节软骨基质的水解破坏，防止损伤细胞的超氧化自由基的产生，促使软骨基质的修复和重建，从而发挥延缓骨关节炎的病理过程和疾病的进程[2]。但关于其在OA治疗中的疗效的研究结论不一，Meta分析结果提示其在OA治疗中的疗效并不确切[4-7]。这些研究结果使氨基葡萄糖在临床治疗OA的应用受到质疑。

我们发现以往氨基葡萄糖治疗OA疗效的Meta研究结果也存在争议。基于本次Meta分析研究结果，本文认为，氨基葡萄糖可减轻骨关节炎疼痛程度，但因试验的高异质性(I2=0.93)而影响该结果的可信度。为进一步分析其异质性原因，本文分析了氨基葡萄糖的不同形式，不同品牌和治疗周期发现，硫酸氨基葡萄糖可缓解疼痛，而盐酸显示无效，但不同形式的氨基葡萄糖试验的异质性仍然很高；选用Rottapharm氨基葡萄糖的试验仍存在较高的异质性(I2=0.88)。但随机效应量结果显示其有效，结果有统计学意义(P<0.001)，而其他品牌的氨基葡萄糖异质性明显降低(I2=0.29)，但却无减缓OA疼痛的效果，即差别无统计学意义(P=0.23)；而不同治疗时间的亚组分析结果显示，当治疗时间超过1年时，氨基葡萄糖有一定疗效，差别具有统计学意义，但异质性仍较高(I2=0.92)。故以上三方面可能仅部分解释该Meta分析的高异质性，还可能与不同临床试验试验设计的随机分组，盲法等试验实施过程以及试验结局指标完成等有关[24]。

综上，本研究提示，氨基葡萄糖可用于减轻骨关节炎疼痛，且安全性较好。但高异质性影响结果的可信度，故需要更多试验以进一步研究异质性产生原因以获得更高质量证据证实 OA 治疗疗效的确切性。