槐杞黄颗粒辅助治疗非急性发作期哮喘患儿的疗效评价

邹 飞，程志华，张玉影，马 可

(1.吉林大学第一医院儿科，吉林 长春 130021；2.吉林大学第一医院血管外科，吉林 长春 130021；3.吉林大学公共卫生学院卫生毒理学教研室，吉林 长春 130021)

支气管哮喘简称哮喘，中医又称气喘，是常见的气道慢性炎症疾病，临床症状表现为喘息、咳嗽、胸腔紧迫和呼吸困难等。哮喘是基因和环境因素共同作用的结果，目前无法根治，只能控制病情。目前全球儿童哮喘发病率呈现上升趋势[1]，严重影响患儿生活质量，同时给家属带来沉重的经济负担。如何提高该病的疗效已经成为临床研究的重点。吉林大学第一医院对非急性发作期哮喘患儿常规采用雾化吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)及口服孟鲁司特钠(montelukast,MK)进行治疗，已取得一定疗效，但疗效有限。近年来槐杞黄颗粒(Huaiqihuang Granules,H)在哮喘和反复呼吸道感染的治疗中已有应用。槐杞黄颗粒的主要成分是槐耳菌质和枸杞子，槐耳菌质的主要生物活性物质是槐耳多糖蛋白，具有抗炎、抗过敏、改善微循环、促进组织修复和调节免疫等作用[2-3]；枸杞子含有枸杞多糖，能促进脾脏T细胞增殖，诱导γ干扰素(IFN-γ)基因转录及蛋白表达，调节免疫功能[4-6]， 但是槐杞黄颗粒辅助控制非急性发作期哮喘(慢性持续期及临床缓解期)患儿的疗效尚无定论。本研究探讨槐杞黄颗粒对非急性发作期哮喘患儿的症状改善、肺功能及免疫指标等影响，旨在为哮喘患儿的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 ①纳入标准：在吉林大学第一医院儿科门诊就诊并被诊断为慢性持续期和临床缓解期哮喘患儿(中医辨证属气阴两虚型)，年龄5～14岁，患儿父母或其他法定监护人同意参加本研究并签署知情同意书。西医诊断标准参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》(中华医学会儿科学呼吸学组2016年3月30日)以及2016年《GINA哮喘指南》。中医诊断标准参照支气管哮喘中医证候诊断标准(2016版)。②排除标准：不同意参与本研究；急性发作期哮喘患儿；由其他疾病引起喘息的患儿；并发其他系统疾病者，如严重营养不良、重症肺炎、佝偻病、消耗性疾病及其他器官系统原发疾病；过去1年内使用免疫调节剂或相关中药治疗的患儿；对该中药已知成分过敏的患儿；不能配合治疗的患儿。剔除标准：不能按规定用药，未完成疗程而中断治疗者，受试者依从性差或资料不全影响疗效判断者，自行退出或失访。

1.2 患儿分组和治疗方案 本研究方案获得吉林大学第一医院伦理委员会的批准。2016年6月—2017年5月共180例患儿符合本研究的纳入标准并同意参加本研究。采用前瞻性加载试验设计，采用随机数字表法将患儿分成常规治疗组(n=88)和槐杞黄颗粒治疗组(n=92)。常规治疗组患儿常规吸入糖皮质激素和口服孟鲁司特钠(ICS+MK组)；槐杞黄颗粒治疗组患儿在基础治疗的基础上加用槐杞黄颗粒口服(ICS+MK+H组)。槐杞黄颗粒(商品名：还尔金；主要成分是槐耳菌质、枸杞子及黄精；启东盖天力药业有限公司，国药准字B20020074)剂量：每次10 g(每袋10 g)，每日2次，早晚口服，疗程为3个月。

1.3 2组患儿的观察指标 观察治疗前和治疗3个月后患儿哮喘发作程度指标、中医证候指标、血液免疫功能相关指标和肺功能指标的改变情况。

患儿哮喘发作程度指标：根据呼吸急促(无为0分、偶有发作为2分、较频繁为4分、静坐明显为6分)、咳嗽(无为0分、轻咳为2分、间断咳为4分、昼夜频繁咳嗽为6分)、肺部听诊哮鸣音(无为0分、偶闻及为2分、双肺散在为4分、双肺满布为6分)及急性发作次数(无为0分、1次为2分、2次为4分、3次及以上为6分)指标对每个患儿进行评定。中医证候指标：参照包宗昭等[7]《临床诊断及疗效判断的四级加权评分法》进行计分，根据症状体征(无此症状体征或原有症状体征消失计为0分、偶尔发生或时间较短计1分、时有发生或时间较长计2分、经常发生或时间很长计3分)、量的多少(无为0分、量少为1分、量中等为2分、量多为3分)及咳嗽咯痰情况(无咳嗽计0分、间断或偶发干咳或痰较少而粘且尚能咳出计1分、干咳连声或少而粘且用力才能咳出计2分、昼夜干咳无痰或极少而粘且呈痉挛性咳嗽都不易咳出计3分)对每个患儿进行评定。血液免疫功能相关指标：采集全部患儿治疗前和治疗3个月后的晨起空腹静脉血，检测血清免疫球蛋白和TBNK细胞亚群；免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)水平测定采用免疫比浊测定法，TBNK细胞亚群百分率测定采用流式细胞术检测。肺功能指标：记录患儿治疗前和治疗3个月后的肺功能检测结果，包括呼气流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、第1秒用力呼气肺活量(forced expiratory volume in the first second，FEV1)及FEV1/用力潮气量(forced vital capacity，FVC)比值。

2 结 果

2.1 临床资料 选择2016年6月—2017年5月在吉林大学第一医院儿科门诊就诊的非急性期发作哮喘患儿202例，其中7例不符合纳入标准，13例未同意参加研究，2例因其他原因未纳入，最终纳入了180例患儿进行研究。其中，槐杞黄颗粒治疗组92例(男性53例，女性39例)，常规治疗组88例(男性51例，女性37例)，分析2组患儿中医证候和西医临床疗效。槐杞黄颗粒治疗组中67例检测血清免疫学指标，49例检测肺功能；常规治疗组患儿中53例检测血清免疫学指标，46例检测肺功能。2组患儿性别和年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗前2组患儿哮喘发作次数及程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组支气管哮喘患儿治疗前一般资料

2.2 2组患儿治疗前后哮喘急性发作程度评分 与常规治疗组比较,治疗后槐杞黄颗粒治疗组患儿哮喘急性发作程度评分降低(P<0.05)，患儿咳嗽程度减轻，急性发作次数减少，肺部听诊哮鸣音减弱，呼吸急促症状也有所改善。见表2。

2.3 2组患儿治疗前后中医证候评分 治疗后2组患儿中医证侯评分均较治疗前降低(P<0.05)。槐杞黄颗粒治疗组患儿中医证候改善方面优于常规治疗组，槐杞黄颗粒治疗组患儿盗汗及口干喜饮评分降低(P<0.05)，便干/便溏、低热、咳嗽咯痰、神疲纳呆及舌苔白评分明显降低(P<0.01)。见表3。

2.4 2组患儿治疗前后血清免疫球蛋白水平 检测67例槐杞黄颗粒治疗组患儿及53例常规治疗组患儿治疗前后的血清免疫球蛋白水平的结果显示：与治疗前比较，治疗后2组患儿血清IgA、IgG和IgM水平明显升高(P<0.05)。治疗后，槐杞黄颗粒治疗组患儿血清IgA、IgM和IgG水平高于常规治疗组(P<0.05)。见表4。

表2 2组患儿治疗前后哮喘急性发作程度评分

GroupnHeavy breathingscoreCoughingscoreStrange soundscoreOccurrence of asthma scoreICS+MK 88 Before treatment2.90±0.984.20±0.983.30±0.684.40±0.81 After treatment1.80±0.31△2.10±0.22△1.60±0.32△1.90±0.48△ICS+MK+H 92 Before treatment3.00±0.554.00±0.523.10±0.724.20±0.58 After treatment1.70±0.22*△2.00±0.32*△1.50±0.29*△1.80±0.07*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.01vsbefore treatment in the same group.

表3 2组患儿治疗前后中医证候评分

GroupnScore of TCM syndromeFeverish palms and solesPerspire during sleepLow-grade feverDry mouth with desire for drinkingDry / loose stools ICS+MK 88 Before treatment1.47±0.141.54±0.181.62±0.101.51±0.091.46±0.11 After treatment1.05±0.24△1.01±0.08△0.87±0.14△0.95±0.23△1.00±0.01△ICS+MK+H 92 Before treatment1.46±0.131.54±0.101.64±0.141.50±0.091.44±0.12 After treatment0.99±0.24△0.97±0.18*△0.65±0.02**△0.89±0.18*△0.56±0.08**△GroupnScore of TCM syndromeCough/expectorationSpontaneous perspirationLusterless complexionSpiritlessness/anorexiaWhite tongue fur ICS+MK 88 Before treatment1.50±0.141.40±0.041.55±0.011.64±0.191.53±0.12 After treatment0.97±0.09△1.10±0.08△1.00±0.06△0.98±0.03△0.94±0.02△ICS+MK+H 92 Before treatment1.48±0.091.38±0.111.53±0.101.67±0.081.48±0.09 After treatment0.51±0.07**△1.08±0.08△0.98±0.10△0.42±0.06**△0.48±0.01**△

*P<0.05，**P<0.01vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

表4 2组患儿治疗前后血清免疫球蛋白水平

GroupnIgAIgGIgMICS+MK 53 Before treatment1.38±0.267.56±1.351.23±0.19 After treatment1.54±0.24△8.23±1.07△1.59±0.54△ ICS+MK+H 67 Before treatment1.49±0.227.12±1.021.35±0.33 After treatment1.65±0.30*△8.86±0.57*△1.75±0.31*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

2.5 2组患儿治疗前后血清TBNK细胞亚群百分率 治疗后2组患儿T细胞、Th细胞和NK细胞百分率升高(P<0.05)；B细胞百分率降低(P<0.05)；2组患儿血清Ts细胞百分率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.6 2组患儿治疗前后肺功能指标 治疗后，槐杞黄颗粒治疗组患儿PEF和FEV1/FVC比值高于常规治疗组(P<0.05)，而2组患儿FEV1比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患儿治疗后PEF、FEV1/FVC均高于治疗前(P<0.05)。见表6。

表5 2组患儿治疗前后血清TBNK细胞亚群百分率

GroupnPercentage of cellsT Ts Th NK B ICS+MK 53 Before treatment55.31±3.5825.48±2.6930.18±2.6910.56±2.0918.73±3.44 After treatment60.61±1.69△26.08±0.7932.38±1.09*13.69±1.29△16.05±1.86△ICS+MK+H 67 Before treatment56.27±3.7725.82±3.5429.35±2.9811.15±3.0617.96±2.99 After treatment62.29±2.81*△26.43±1.6433.04±2.19*△14.56±1.68*△15.44±1.39*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

表6 2组患儿治疗前后肺功能指标

GroupnPEF(V/L)FEV1(V/L)FEV1/FVC(η/%)ICS+MK46 Before treatment135±16 1.18±0.1358.18±16.14 After treatment196±14△1.39±0.21△65.92±11.12△ICS+MK+H 49 Before treatment137±18 1.25±0.3559.82±14.72 After treatment206±19*△1.44±0.35△72.17±15.38*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

3 讨 论

哮喘的发生发展与人体免疫功能变化有很大关系，研究[8]显示Thl/Th2功能失衡和Th2细胞优势分化是导致哮喘发病的重要机制。T淋巴细胞由功能不同的异质性淋巴细胞组成，成熟T淋巴细胞在胸腺迁出，按照功能可分为Th、Tc及Ts，Th细胞因为其在表面表达CD4被称为CD4+细胞，而Tc和Ts细胞表面则表达CD8。T淋巴细胞的异常活化、增殖和特异性细胞因子的释放在哮喘的慢性炎症反应中起核心作用。研究[9]表明：CD4+淋巴细胞增多可促进机体免疫力的提高，CD8+淋巴细胞是抑制性T淋巴细胞，CD4+/CD8+比值的升高也标志着机体免疫力的整体提高。

槐杞黄颗粒主要通过纠正Thl/Th2的功能失衡而减轻支气管哮喘的相关症状[10]。应用槐杞黄颗粒佐治小儿咳嗽变异性哮喘时，IL-4水平明显降低，而IFN-γ水平明显升高，提示槐杞黄颗粒通过不同的干预途径影响哮喘的发病机制，改善患儿体液和细胞免疫，调节Thl/Th2细胞免疫平衡，减轻呼吸道炎症的作用[11]。应用槐杞黄颗粒可以提高慢性肾功能衰竭患者细胞免疫功能，使其血CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值明显升高，而CD8+水平明显降低[12]。槐杞黄颗粒可通过增加急性免疫性血小板减少症患儿机体NK细胞、NK样T细胞数量来增强并平衡固有免疫、细胞免疫及体液免疫功能[13]。本研究中，槐杞黄颗粒治疗组患儿治疗后血清T细胞、Th细胞及NK细胞百分率升高，提示槐杞黄可以有效调节哮喘患儿非特异免疫及细胞免疫功能，增强患儿体质，减少哮喘发作次数。

既往研究[14-15]显示：槐杞黄对细胞免疫和体液免疫均具有明显的调节作用。在常规治疗基础上加用槐杞黄颗粒治疗小儿哮喘及反复呼吸道感染不仅能提高临床疗效，且患儿血清免疫球蛋白(IgA和IgG)及免疫因子CD4+、CD3+水平和CD4+/CD8+比值也均较治疗前明显升高[16-18]。本研究中2组患儿治疗前后的血清免疫球蛋白水平检测结果显示：治疗后槐杞黄颗粒组患儿血清免疫球蛋白IgA、IgM和IgG水平较常规治疗组升高，而B细胞百分率较常规治疗组降低，提示槐杞黄颗粒能较好地增强哮喘患儿的体液免疫功能，有利于临床治疗及预后。

中医证候是疾病本质的反映，研究证候分布规律可以了解疾病的病因、病机及病位，为临床治疗提供依据，把握疾病寒、热、虚、实的属性是辩证的关键，支气管哮喘缓解期以正虚为主，气虚多见，而哮喘的发作与肺、脾、肾三脏相关，中医认为哮喘患儿体质为肺脾肾三脏元气亏虚，是凝成哮喘伏痰的基础，故而支气管哮喘缓解期表现为肺气虚，如外感风邪，痰不化，至痰液内结，邪气停留于肺部，在治疗上应当以培正固本为主，从而使正气复而外邪痰浊毋能再犯[19]，以此减轻哮喘的发作程度，减少哮喘的发作次数。小儿肺脏娇嫩，脾不足至功能失调，脾气虚，进而纳差便溏，肺气虚多汗，气短，咳嗽咯痰，反复呼吸道感染，槐杞黄颗粒主要功效为益气养阴，健脾补肺化痰，改善气阴两虚。本研究结果显示：槐杞黄颗粒组患儿在中医证候改善方面明显优于常规治疗组，治疗后患儿便干/便溏、低热、咳嗽咯痰、神疲纳呆及舌苔白组间比较差异有统计学意义，盗汗及口干喜饮差异有统计学意义，其中便干/便溏、咳嗽咯痰、神疲纳呆及舌苔白与脾肺气虚相关，低热、盗汗及口干喜饮与肺肾虚相关性较高，因此槐杞黄颗粒治疗缓解期哮喘的重要治疗原则是调节患儿体质，增强御病能力，调理脾肺肾三脏。激素可以有效控制哮喘的发生，而中医治疗可以从患儿的体质入手，通过辨证论治，调整患儿的肺脾肾不足，以此减少哮喘发作的次数以及减轻发作的程度。

肺功能检查指标是判断气流受限的重要客观指标，FVC是反映气道阻塞的参数之一，哮喘患者由于支气管收缩，黏膜渗出及水肿使气道阻塞，因而使气流量及用力肺活量减少，较正常人呼出相同容量的气体所需的时间长。PEF、FEV1和FEV1/FVC是反映气道呼气期阻力的参数且与哮喘阻塞的程度呈负相关关系，并且是评估患者气道阻塞的严重程度及预后的指标，比肺部听诊或患者的自觉症状更敏感[20]。本研究采用槐杞黄颗粒辅助治疗后，2组患儿PEF和FEV1/FVC比较差异有统计学意义，提示槐杞黄颗粒可以抑制哮喘气道炎症的发展过程，改善气道流速并减轻气道阻塞。而哮喘缓解期仍存在小气道平滑肌收缩和小气道功能受损[21-22]，反映小气道功能的指标需进一步完善。

综上所述，采用槐杞黄颗粒辅助治疗儿童支气管哮喘不仅能有效改善患儿中医征候群中的便干/便溏、低热、咳嗽咯痰、神疲纳呆及舌苔白症状，减少哮喘发作次数并缓解病情，还能使患儿血清免疫球蛋白(IgA、IgM和IgG)水平及淋巴细胞(T细胞、Th细胞及NK细胞)百分率升高，可调节患儿免疫功能，具有一定的临床价值。

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