2型糖尿病患者血糖控制水平与种植牙愈合的关系

董 刚，徐 欣，田 燕，马晓妮，郑建金

（1.山东大学口腔医学院种植中心，山东 济南 250012；2.山东省青岛市市立医院口腔科，山东 青岛 266011；3.山东省青岛市市立医院神经内2科，山东 青岛 266011）

糖尿病作为一种终身性疾病，会影响机体的能量代谢、免疫力及组织愈合等，进而可能影响种植牙的愈合[1]。大量临床实验报道的糖尿病患者的种植成功率不尽相同，成功率为85.3%～100%[2]。

以往研究并未明确将糖尿病患者的血糖控制水平的差别作为主要因素分析[3－4]。作为种植牙治疗的危险因素，血糖控制水平对于种植牙的影响尚不明确，有待进一步研究。骨结合是种植牙成功的基础，目前临床上界定种植体骨结合是基于种植体边缘骨组织的高度和种植体的在骨内的牢固程度即种植体的稳定性来评价[5]。种植术后种植体从获得初期（机械）稳定性逐渐过渡到后期（生物）稳定性，种植体的稳定性变化也反映了种植愈合过程变化与进展。本研究旨在通过对不同血糖控制水平患者牙齿种植术后炎性指标和种植体稳定性指标进行分析，研究糖尿患者血糖控制水平对种植牙愈合的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本组受试者共31例，其中健康志愿者（对照组）10例，糖尿病志愿者（糖尿病组）

2

1例，2组研究对象一般情况见表1。入选标准：缺牙区局部组织愈合4个月以上，骨组织质、量及咬合关系等均满足种植牙适应证要求，无需骨增量治疗，无邻近牙齿牙周炎；无吸烟、酗酒等不良嗜好；无异常咬合习惯。健康志愿者：查体健康，无系统性疾病，空腹血糖（FPG）＜6.0mmol·L－1，糖 化 血 红 蛋 白（HbA1c）＜6.0%；糖尿病志愿者，临床诊断为2型糖尿病（诊断标准：FPG≥7.0mmol·L－1和/或口服葡萄糖耐量实验（OGTT）≥11.1mmol·L－1，年龄大于40岁，超重或肥胖，无明显 “三多一少”症群等），病史大于2年，内科查体排除冠心病、脑血管病、糖尿病肾病及视网膜病变等系统性疾病，实验期间继续原有饮食及药物治疗。

1.2 植入种植体 采用Osstem SSⅡ直径

4.1mm、长度8.5～13.0mm种植体。手术前1d开始口服抗生素（阿莫西林0.5g，每日3次，口服）至术后3d，以预防细菌感染，手术开始前嘱患者以0.12%的氯已定漱口液漱口至术后14d。种植手术前及术后24h采用自动血液分析仪进行血常规检查，并进行白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞计数。

1.3 检测血糖控制水平 术后2周内，每天对研究对象进行血糖水平跟踪测量，对FPG≥11.1mmol·L－1者加用胰岛素治疗以强化血糖控制，以免过高血糖影响伤口组织愈合。种植术后第8和12周采用离子交换液相层析法（AC9000）检测受试者HbA1c水平，取其均值作为平均血糖控制水平的指标。根据HbA1c结果分为控制良好（HbA1c为6.0%～7.5%）、控制中等（HbA1c为7.6%～8.9%）和控制不良（HbA1c≥9.0%[8]）。

1.4 检测种植体稳定性 种植体稳定性是描述种植体在骨内牢固程度的指标，对其量化即形成种植体稳定性参数（ISQ值）。回声共振作为非损伤检测检测手段，提供电脑分析得出ISQ值，可客观反映种植体术后的稳定性变化。采用Osstell共振频率分析仪测得种植体ISQ值，每时间点测量3次取均值，分别记录术后即刻和术后2、4、6、8和12周末种植体ISQ值以表示稳定性。

1.5 种植体稳定性最大下降值 稳定性下降的最低值与初期稳定性的差暂定为 “最大下降值”（由于测试时间点少，可能未能准确反映愈合过程中的稳定性下降的最低值和时间点，暂以实测最低值为准）。

1.6 种植体稳定性恢复时间 从术后一直到稳定性恢复到初期稳定水平的时间（即稳定性低于初期稳定水平的时间）暂时称为 “恢复时间”（由于测试时间点少，可能未能准确地得到稳定性恢复到初期稳定性—基线的时间点，暂以折线图中求得时间为准）。

1.7 统计学分析 采用SPSS 12.0软件进行统计学处理，受试者术前、术后炎性细胞（白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞）计数及ISQ值以±s表示，2组间比较采用t检验；对不同血糖控制水平受试者种植体ISQ值比较采用多个均数比较的q检验。

2 结 果

术后2周内对受试者进行血糖跟踪测量，未出现FPG≥11.1mmol·L－1的情况，维持原有饮食及药物治疗。在实验观测期内，有1枚种植体（糖尿病组患者，HbA1c为8.5%）初期稳定性不足逐渐出现种植体松动，术后4周给予拔除，考虑备孔操作问题所致，相关数据予以剔除。其余39枚种植体愈合良好无松动，周围组织无红肿等。各组种植体ISQ值见表2。

表1 受试者年龄、血糖水平及种植位置Tab.1 The age，blood sugar level and location of implants of subjects

表2 不同血糖控制水平受试者种植体ISQ值Tab.2 Implant Stability Quotient values of subjects with different HbA1clevels （±s）

表2 不同血糖控制水平受试者种植体ISQ值Tab.2 Implant Stability Quotient values of subjects with different HbA1clevels （±s）

HbAlc（η/%） n.1±1.5 6.1－7.5 13 57.5±1.3 55.7±1.4 57.7±1.4 60.2±1.6 61.8±1.5 7.6－8.9 7 59.8±2.1 53.5±2.1 55.3±2.1 60.1±2.0 60.3±2.0≥9.0 7 63.8±2.0 53.9±2.1 54.2±2.1 61.1±1.7 62.0 2 4 8 12≤6.0 12 58.0±1.5 55.3±1.5 55.3±1.5 60.3±1.4 61 ISQ（t/week）1±2.0

2.1 血常规中炎性细胞计数变化 术前2组受试者血常规中炎性细胞计数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；术后24h，糖尿病组患者白细胞、淋巴细胞及中性粒细胞计数较对照组显著升高（P＜0.05）。见表3。

2.2 种植体稳定性变化 各组受试者术后ISQ值呈现早期逐渐下降后探底回升，并逐渐加强的变化趋势。各组间初期ISQ值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后种植体ISQ值下降的最低值亦未见明显差异（P＞0.05）。①种植体ISQ值最大下降值：随HbA1c升高，各组种植体ISQ值最大下降值呈现增大趋势，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。②种植体ISQ 值恢复时间：随HbA1c升高各组种植体ISQ值恢复时间呈现一定程度延长的趋势，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。糖尿患者中血糖控制不良（HbA1c≥9.0%）和控制中等（HbA1c7.6%～8.9%）合并为HbA1c≥7.6%组，非糖尿病组（HbA1c≤6.0%）和糖尿病控制良好组（HbA1c6.1%～7.5%）合并为 HbA1c ≤ 7.5% 组；HbA1c≥7.6%组较HbA1c≤7.5%组种植体ISQ值恢复时间明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 2组受试者血常规中炎性细胞计数Tab.3 The counts of inflammatory cells of subjects in two groups （±s，×109 L－1）

表3 2组受试者血常规中炎性细胞计数Tab.3 The counts of inflammatory cells of subjects in two groups （±s，×109 L－1）

＊P＜0 05compared with control group.

eration Control 10 5.80±2.53 6.30±2.55 1.80±0.57 1.8 Group n WBC Pre-operation Post-operation LB Pre-operation Post-operation NB Pre-operation Post-op 0±0.57 3.00±0.25 3.10±0.26 Diabetes 21 6.40±3.35 10.30±2.35＊ 1.80±0.52 3.00±0.50＊ 3.10±0.86 5.80±0.96＊

表4 种植术后血糖控制水平对种植体稳定性指标的影响Tab.4 Effects of glycemic control levels on implant stability indexes after implantation （±s）

表4 种植术后血糖控制水平对种植体稳定性指标的影响Tab.4 Effects of glycemic control levels on implant stability indexes after implantation （±s）

＊ P＜0.05compared with HbA1c≤7.5%group.

Group Initial ISQ Lowest ISQ Time to lowest ISQ（t/week）Max ISQ decrease 12weeks ISQ Healing time（t/week）HbAlc≤7.5%≤6.0%6.1%－7.5%HbAlc≥7.6%7.6%－8.9%≥9.0%58.2±1.9 57.9±2.6 55.3±1.5 54.7±1.6 3.4±0.5 3.2±0.3 59.8±2.1 60.5±2.3 53.5±2.1 53.8±1.9－4.2±2.2－4.1±1.7 62.2±2.1 61.6±2.3 5.0±1.4 6.1±1.7 2.9±0.6 3.5±0.5－10.9±2.3＊－14.6±2.4＊62.6±3.0 64.6±3.1 9.9±2.1＊11.5±2.4＊

3 讨 论

糖尿病作为种植牙治疗的相对禁忌证，持续高血糖会影响机体的免疫力及组织愈合能力和速度，进而可能影响种植牙的愈合[1]。研究[5]发现：高血糖状态会直接或间接影响骨代谢和创伤的修复。高血糖动物模型中创伤的愈合差，种植体的骨结合率较对照组减少约30%[6]。因此糖尿病患者血糖控制水平可能影响种植牙愈合过程，影响种植牙的成功。

研究血糖控制水平与种植术后反应发现：高血糖状态下手术区的炎症反应更重，持续时间也较长，进而刺激破骨细胞的活动[7]。动物实验[8]也证实：高血糖状态骨折的愈合及骨转化受到抑制。本研究血像分析发现：2型糖尿患者种植术后24h血液中的白细胞、淋巴细胞及中性粒细胞计数较非糖尿病组升高，表明糖尿患者的病理状态会加重机体对种植治疗的创伤反应，并可能进一步影响愈合修复过程。这与动物实验得出高血糖加重手术区的炎症反应、延长创伤反应持续时间及影响愈合修复过程的结论是一致的[9]。

根据美国糖尿病学会颁布的糖尿病控制和并发症试验结论（DCCT，1993），糖尿病的并发症与血糖控制水平密切相关，将血糖水平平稳控制在一定合理范围，就可能预防和延缓并发症的发生。因此可以设想不同血糖控制水平可能对种植牙的愈合过程产生影响，这种影响可以通过种植体稳定性这一客观指标得以体现。本研究结果也证实术后种植体的稳定性变化因血糖控制水平不同而有所差异。

本研究中不同HbAlc水平分组之间及糖尿病组与非糖尿病组间初期稳定性（ISQ值）比较均未见明显差异，说明初期稳定与血糖控制水平无密切相关。Molly[8]研究表明：初期稳定主要与受植床的骨质类型密切相关，同时也受到旋入扭矩、骨接、种植体规格及表面状况等因素影响[10－11]。

本研究按HbA1c水平分组比较结果显示：种植体稳定性最大下降幅度随血糖控制水平变差而增大，且差异有统计学意义。提示高血糖可能通过增强早期的炎症反应，影响骨代谢平衡等作用，使种植能界面的骨质发生更多吸收，使术后种植体稳定性（机械稳定性）下降更多，对种植牙的早期愈合产生负面影响。

本研究中种植体稳定性（ISQ值）恢复到基线所需时间随血糖控制水平变差而出现延长的趋势。不同HbA1c控制水平组间比较差异无统计学意义，可能与研究样本数量不足有关；但其中血糖控制不良（HbA1c≥9.0%）和控制中等（HbA1c 7.6%～8.9%）2组合并同非糖尿病（HbA1c≤6.0%）和糖尿病 控制良 好（HbA1c6.1% ～7.5%）组比较，前者的种植体稳定性恢复到基线所需时间明显更长，提示血糖控制不良抑制了后期种植体稳定性的恢复，对种植牙的后期愈合、生物学稳定性的建立和提高产生了负面影响。

糖尿病对种植牙愈合负面影响的实质是糖代谢异常对机体创伤和愈合过程影响的反应。持续高血糖可导致糖基化终极产物（advanced glycaton end products，AGEs）聚集，而AGEs一方面会导致胶原等细胞外基质成分合成异常，同时也影响细胞的黏附、生长和基质分泌及沉积，进而会影响骨创伤的组织愈合过程[12]。研究[13－14]发现：高血糖可以抑制骨痂形成阶段成骨细胞的增殖和干扰成骨细胞的生理功能，进而影响新骨形成，最终可能影响种植牙的骨结合。反之，当血糖控制良好时，则可能减轻了术后的炎症破坏作用，使得高血糖对骨创伤愈合的干扰及骨转化的抑制得以缓解或解除。研究[20]发现：当糖尿病模型动物的骨折的愈合及骨转化受到抑制，应用胰岛素控制血糖后，这一抑制发生了逆转。分子生物学研究[15]发现：高血糖能够抑制成骨细胞分化的基因标记物（Cbfa1和Dlx5）表达，胰岛素控制血糖后则会解除抑制，恢复表达。可见糖尿病患者血糖水平直接关系到骨细胞的基因表达、骨组织的损伤反应和愈合能力，进而会影响颌骨内种植体的骨结合。

综上所述，本文作者认为2型糖尿病患者牙齿种植术后恢复与其血糖控制水平密切相关，良好的血糖控制有助于减轻术后创伤反应，提高种植体的稳定性，有利于骨结合的建立。然而糖尿病对种植牙的影响十分复杂，与病史长短、既往治疗方式和效果等多因素相关。鉴于样本数量和观察指标有限、观测密度不足等原因，糖尿病患者血糖控制水平对种植术后愈合影响的规律和机制有待于进一步研究。

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