复方二氯醋酸二异丙胺对他莫昔芬所致脂肪性肝病的治疗作用

孙 艳，赵怡璇，李亚荣，夏大文，迟宝荣（.吉林大学第二医院肿瘤·血液内科，吉林 长春 004；.吉林大学第二医院电诊科，吉林 长春 004；.吉林大学第一医院消化内科，吉林 长春 00）

他莫昔芬（tamoxifen，TAM）又称三苯氧胺，是目前应用最广泛的非甾体类抗雌激素乳腺癌内分泌治疗药物。雌激素受体阳性乳腺癌患者服用他莫昔芬5年能明显降低复发率和死亡率。对于服用他莫昔芬可诱发子宫内膜癌、血栓性疾病等严重不良反应风险已有警惕[1]，但TAM所致脂肪性肝病常因症状相对较轻易于忽视[2]。长期的脂肪肝如不予控制，可导致肝功能进一步损害，甚至引起肝硬化。近年来研究[3]表明：复方二氯醋酸二异丙胺（compound diisopropylamine dichloroacetate injection，CDDI）对非酒精性脂肪性肝病具有较好的疗效，但对TAM所致脂肪性肝病的疗效尚少见报道。本研究旨在探讨CDDI治疗TAM所致脂肪性肝病的临床疗效，为其临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象入选标准 ①年龄18～65岁乳腺癌患者，TAM治疗前肝功、血脂及肝脏超声正常，TAM常规剂量20mg·d－1服用6个月以上。②参照中华肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年 《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[4]，肝脏超声诊断为脂肪肝；可有血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）超过正常值上限；或血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）超过正常值上限；如有饮酒史，饮酒量折合乙醇量小于70g/周。③排除HBsAg和HCV阳性及严重心、肺、肾功能异常者。④女性无妊娠及哺乳。

1.2 临床资料 2009年2月—2012年2月于本院就诊的乳腺癌患者72例，均为女性，年龄23～65岁，平均年龄（46.97±9.14）岁，均于乳腺癌术后口服TAM治疗。其中并发ALT升高者24例，高脂血症40例。72例患者随机分为对照组和治疗组。对照组38例，平均年龄（46.7±9.06）岁；治疗组 34 例，平均年龄（47.2±9.36）岁。2组治疗前年龄、临床症状和体征、肝功能、血脂及肝脏影像学检查比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法 2组患者均予戒酒、低糖低脂的平衡膳食、中等量有氧运动等基础治疗。治疗组患者同时给予CDDI（山西泰盛制药有限公司，每支40mg，生产批号1001161）80mg，加入0.9%氯化钠注射液100mL静脉滴注，每日1次，疗程4周。

1.4 观察指标 ①临床症状及体征：对乏力、纳差、腹胀、恶心、呕吐、肝区隐痛及肝脾肿大等进行评估。临床症状严重程度均以0～3分计。0分，无症状；1分，轻度，稍加注意感到有症状；2分，中度，自觉有症状但不影响工作；3分，重度，明显影响生活和工作。②生化指标：患者禁食12h后抽取静脉血检测血常规、TG、TC及肝、肾功能。③肝脏超声：受检者空腹8h，应用彩超观察肝脏大小、形态及内部回声，并依据肝脏回声弥漫性增高的不同程度、远场回声衰减的严重程度以及肝内管道结构显示清晰程度的不同将脂肪性肝病分为轻度、中度、重度。④不良反应：观察用药期间不良反应。

1.5 疗效判定标准 ①显效：治疗后临床症状评分下降75%，ALT恢复正常，TC下降≥20%或TG下降≥40%，肝脏影像学恢复正常。②有效：治疗后症状评分下降≥50%且＜75%，ALT下降≥50%且＜75%，TC下降≥10%且＜20%，TG下降≥20%且＜40%，肝脏影像学脂肪肝程度较治疗前下降1个等级或以上。③无效：治疗后临床症状评分下降＜50%，ALT下降＜50%，TC、TG及肝脏影像学未达有效标准者。总有效率＝（显效病例数＋有效病例数）/总病例数×100%。

1.6 统计学分析 采用SPSS 12.0软件进行统计学分析，血清ALT、TC及TG水平以±s表示，组间比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验；治疗总有效率组间比较采用χ2检验。

2 结 果

2.1 2组患者总有效率比较 治疗组34例患者，其中显效12例，有效16例，无效6例，治疗组总有效率为82.3%。对照组38例患者，其中显效2例，有效7例，无效29例，对照组总有效率为23.7%。2组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.2 2组患者治疗前后血清生化指标变化 治疗组患者治疗后血清ALT、TC及TG水平均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患者治疗后上述指标虽有轻度变化，但差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者治疗后血清ALT、TC及TG水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者治疗前后血清生化指标比较Tab.1 Comparisons of the serum biochemical indexes of the patients between two groups before and after treatment（±s）

表1 2组患者治疗前后血清生化指标比较Tab.1 Comparisons of the serum biochemical indexes of the patients between two groups before and after treatment（±s）

＊ P＜0.05compared with before treatment；△P＜0.05compared with control group after treatment.

Group n ALT（U·L－1） TC（mmol·L－1） TG（mmol·L－1）Control 38 Before treatment 78.0±28.29 6.85±1.15 2.70±0.68 After treatment 61.0±25.63 6.62±1.08 2.65±0.70 Treatment 34 Before treatment 80.40±29.83 6.74±1.18 2.69±0.70 After treatment 43.20±15.53＊△ 5.23±0.74＊△ 1.61±0.47＊△

2.3 不良反应 治疗组患者出现口渴1例，2组患者均未出现严重不良反应。

3 讨 论

TAM是选择性雌激素受体调节剂，主要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体而达到抑制肿瘤细胞生长的作用。在体内通过细胞色素P450/CYP2D6途径转变为 N-去甲基三苯氧胺、4－羟基三苯氧胺和4-羟基-N-去甲基三苯氧胺[5－6]。近年来国内外研究显示：TAM长期应用可诱发脂肪肝，导致肝功能损害。

Saphner等[7]分析1 105例乳腺癌患者接受他莫昔芬治疗后出现非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）风险，结果显示：2.2%患者发生NASH。另有研究者[8]对印度3 000例日常接受TAM治疗乳腺癌患者调查显示：约1 440例（48%）患者出现肝脏脂肪浸润。而新近一项女性乳腺癌患者应用TAM后脂肪性肝病发生率及危险因素评估[9]显示：并发高TG、高空腹血糖及低高密度脂蛋白患者具有更高风险。

TAM诱发脂质在肝脏堆积的机制不甚明确。有研究[10]表明：小鼠连续注射TAM后，肝脏TC水平可升高72%；进一步研究揭示：乙酰辅酶A羧化酶磷酸化水平下降导致脂肪酸合成明显升高，乙酰辅酶A羧化酶是脂肪酸合成限速酶，磷酸化可抑制其作用。新增加形成的脂肪酸合成，是导致TAM诱导的小鼠肝脏脂肪变性的主要因素，提示通过抑制脂肪酸合成，可以改善乳腺癌患者TAM所致脂肪肝。

CDDI在体内分解为二异丙胺和二氯乙酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代谢为甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10－CH2－FH4（甲基四氢叶酸），同时供能。二者均可提供甲基，促进胆碱合成，胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂，促进肝脂肪分解。卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。且CDDI能降低动脉血中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收，同时刺激TC以极低密度脂蛋白入血，从而有效抑制肝脏TC的合成。

本文作者在本研究中针对应用TAM内分泌治疗后出现脂肪性肝病的乳腺癌患者，给予疗程4周的CDDI治疗，结果显示：患者临床症状、肝功能酶学、血脂及肝脏影像学均得以改善，且治疗期间未见严重不良反应，提示CDDI对TAM所致脂肪性肝病具有较好的临床疗效。

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