隐源性机化性肺炎诊断及治疗的研究进展

于金燕，陈 鹏，王力玄，马忠森

（1.吉林大学第二医院呼吸内科，吉林 长春 130041；2.吉林大学第二医院儿科，吉林 长春 130041）

隐源性机化性肺炎（cryptogenic organising pneumonia，COP）是一类临床病理综合征，其主要特征为细支气管腔及远端气道内肉芽肿性机化组织的存在及肺泡壁慢性炎细胞浸润。据研究[1]报道：1983年8例患者在无感染及其他已知病因情况下出现肺泡内机化性改变，患者主要表现为严重呼吸困难、全身不适、体质量下降及血沉加快，泼尼松治疗后临床及影像学改变明显好转，但激素减量后疾病可能复发，加大激素量重新治疗后疾病得到控制，为与已知病因的机化性肺炎鉴别，Davison等提出COP概念。1985年Epler等[2]将同样病变定义为阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP），其中病因不明者定义为特发性细支气管炎伴机化性肺 炎（idopathic bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，IBOOP），其 与 COP 相 对 应。2002 年，ATS/ERS国际间质性疾病分类会议中，将此类疾病正式命名为COP。COP定义明确，但由于其症状及临床表现的多样性导致其诊断困难，部分学者认为仅依靠病理学诊断是不完全的，需结合临床表现、影像学及病理学综合判断。

1 COP的诊断

1.1 临床表现 COP病因不明，部分患者有粉尘、棉尘接触史[3]，与吸烟无明显相关性[4]。有研究[5]表明：敲除线粒体膜易位酶-5同工酶（translocase of the outer mitochondrial membrane 5）的大鼠可见类似人COP的组织学改变；多见于中老年人，以40～60岁多见，平均年龄55岁；发病无明显性别差异，常为亚急性起病，偶可并发急性呼吸窘迫综合征[6－7]，75%患者发病至明确诊断时间短于3个月；症状不典型，易与呼吸道感染混淆，初期表现为类流感样症状，持续性干咳伴或不伴有进行性活动后呼吸困难为其典型临床症状，可有少量咳痰，多为白色黏液，也可见痰中带血，不规则发热，体质量降低，少见盗汗、乏力、关节痛及肌痛等。多数患者可闻及VELCRO音或细湿啰音，多见于背部及双下肺，部分患者也可闻及支气管呼吸音。发绀、杵状指、气胸及纵隔气肿少见[8－9]。

1.2 实验室检查 血常规中白细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞正常或略升高，血小板计数可轻度升高。血沉增快，81%患者C反应蛋白（CRP）升高，糖皮质激素治疗后可下降，但病情复发后再次升高，且血沉增快可先于临床症状及影像学改变[2]。ELISA法检测COP患者血清中细胞黏合素C（tenascin-C）水平明显升高，与血清CRP升高水平相一致，细胞黏合素C有可能作为诊断COP的血清学标记[8]。抗核抗体谱（ANA）谱及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）为阴性，但也有部分患者抗核抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体呈阳性[9]，类风湿因子也可呈阳性[10]。血生化检查无明显异常，但复发患者可见血清碱性磷酸酶、γ－谷氨酰转移酶及谷氨酰氨基转移酶明显升高，具有特征性意义，轻度胆汁淤积对于疾病复发有提示作用[12]。低氧血症常见。复发患者发病初期可见动脉血氧分压（PO2）水平显著降低，但无法确定是否存在必然联系[13]。肺泡气－动脉血氧分压差 [P（A-a）O2]＞20mmHg。

1.3 肺泡灌洗液 肺泡灌洗液主要用于排除其他疾病，如活动期感染、支气管肺泡细胞癌等，细胞分类可见淋巴细胞升高（20%～40%），中性粒细胞（0～10%）及嗜酸性粒细胞（0～5%）可升高，巨噬细胞数降低，T细胞分类CD4/CD8比值降低，淋巴细胞水平高于嗜酸性粒细胞[8，11，14－15]，而支气管肺泡灌洗液内淋巴细胞缺乏提示预后不良[16]，细菌、真菌、抗酸杆菌涂片及培养结果均为阴性。肥大细胞及纤维蛋白溶解酶升高。分子水平上特征性改变为单核细胞趋化因子1（MCP-1）及IL-1、10、12、18水平升高，与巨噬细胞及淋巴细胞、Th1细胞活动增强相一致。纤维蛋白溶解抑制物、凝血酶活化的纤溶抑制物及蛋白C抑制物水平升高[14]。

1.4 肺功能检查 限制性通气功能障碍或以限制性通气功能障碍为主的混合型通气功能障碍，阻塞性通气功能障碍少见（吸烟者多见），和/或弥散功能障碍；肺一氧化碳弥散量（TLCO）、用力肺活量（FVC）降低程度对预后有一定提示作用[13]。少数患者肺功能检查无明显异常。

1.5 影像学特征 CT显示最多见的病变为斑片状磨玻璃样影及实变影，也可有蜂窝样改变，沿支气管血管束或胸膜下区分布，下肺或下肺为主多见，结节及索条状影也可见，但二者更多见于免疫抑制者[13，17]，也有病变类似恶性肿瘤的改变[18]。许多文献[19]将 COP 影像学改变分为3类：①多发片状影。病变表现为双侧、多发、周边性、迁徙性肺浸润影，为COP典型的CT表现，病变范围可从数厘米至整个肺叶受累，实变区内可见支气管充气征，病变的密度可从磨玻璃状阴影至实变影；②孤立、局限性病变。非典型CT表现，病变多位于上叶，呈孤立的结节或肿块，通常被疑为肺癌而行开胸肺切除后诊断，切除后一般无复发，有少数肿块自行消退形成孤立的结节性机化性肺炎。病变区内有时可见空洞及支气管充气征；③侵袭性病变。弥漫累及全肺，肺间质不透明影伴或不伴有肺泡不透明影，肺泡实变区由多发小结节组成，形成网格状结节影。病情常较重[14，20]。其他影像学表现：支气管囊肿为实变区围绕支气管血管束分布、条索及束状病变可放散至胸膜，形成胸膜尾征、晕轮征及反晕轮征。反晕轮征（纤维索条样高密度影内为磨玻璃状影，常为环形）对于COP具有一定诊断价值[21]。高分辨率CT可见实变区内小的支气管扩张，胸腔积液少见，无心包积液，常伴有纵隔淋巴结肿大。

1.6 组织病理学改变 纤维支气管镜肺活检（TBlB）标本可作为诊断COP的依据，但当TBlB标本较小，组织不能完全显示COP呼吸性细支气管、肺泡、肺泡间隔特征性改变时则需行开胸肺活检[22]。COP病理改变为增生性细支气管阻塞伴机化性肺炎；但其主要的病理改变为机化性肺炎，阻塞性细支气管炎为次要改变甚至可不发生[14]。与普通型间质性肺炎（UIP）不同的是，来源于炎性分泌物机化形成的肺泡腔内的纤维化在糖皮质激素治疗下是可逆性的[14]。末端气道腔内不同程度（包括呼吸性细支气管、终末细支气管及周围肺泡管、肺泡）的纤维化为其特征性改变，纤维化组成为成簇的疏松结缔组织及其间的炎细胞（主要为淋巴细胞、单核细胞及浆细胞）、成纤维细胞构成。

纤维化主要由以下3个病理过程形成：①纤维蛋白样炎细胞聚集，主要为成簇的纤维蛋白及炎细胞（主要为淋巴细胞，伴有多形核巨细胞，偶可见浆细胞及肥大细胞）；②纤维炎性增生；③成熟的纤维性增生。炎症细胞消失或极少见。纤维增生组织的基质初期为纤维蛋白单体、Ⅲ型胶原及蛋白聚糖，成熟的纤维增生基质则由细的Ⅰ型胶原纤维联合Ⅲ型胶原前体、细胶原纤维构成支撑的结缔组织网。成纤维细胞折叠于疏松结缔组织内阻塞气道腔，病变主要位于肺泡内，可通过肺泡间孔与相邻肺泡相通，形成特征性的蝴蝶征，这一病理过程可分为下列3个阶段，第1阶段为肺泡上皮细胞及肺泡腔内水肿，其内含有纤维蛋白连接素、纤维蛋白及透明膜；第2阶段为成纤维细胞及炎症细胞通过裸露的上皮细胞基底膜间隙的迁移；第3阶段为肺泡腔内逐渐形成的含有肌纤维细胞的纤维化。COP另一重要病理特征就是毛细血管网形成，是COP病变呈可逆性的另一重要原因。其他病理改变包括肺间质纤维化，可有小动脉内膜纤维化及中层平滑肌肥厚。此外，病变肺泡腔内可见泡沫巨噬细胞[19]。

2 COP的治疗

2.1 初 治 糖皮质激素对大部分COP患者有效，反应率81.1%[5]，且预后良好，通常7d内症状改善，其激素治疗剂量较其他间质性肺疾病大，但目前尚无标准的激素治疗剂量。Epler等[23]推荐初始剂量为泼尼松片1mg·kg·d－1（最大剂量60mg·kg·d－1）维持1～3个月，然后减量为40mg·d－1维持3个月，最后减至10～20mg·d－1，维持总疗程达1年。King等[20]建议初始治疗剂量为1.0～1.5mg·kg·d－1，维持4～8周，接下来4～6周，泼尼松减量0.5～1.0mg·kg·d－1，总 疗 程 为 6～12 个 月。Cordier等[24]也有不同见解，但激素治疗总疗程均在6～12个月。

有文献[16]表明：轻症COP患者标准治疗方案中，大环内酯类药物的免疫调节作用，可作为激素替代或辅助治疗药物（可能机制为对多形核巨细胞及其产物的免疫抑制作用及对T细胞的作用）。有研究报道：部分患者单独应用红霉素，复查CT可见病变逐渐消退，但其多应用于激素的辅助治疗，推荐剂量为红霉素或阿奇霉素500mg·d－1。大环内酯类药物可在激素治疗过程中长期应用。

10%～15%COP患者对激素反应差且病情快速恶化，出现呼吸衰竭，此类患者支气管肺泡灌洗液内可见中性粒细胞升高，因此此类患者可早期联合应用细胞毒类药物（抑制Th细胞及肺泡巨噬细胞活动）及大环内酯类药物。有文献[25]表明：快速进展的COP患者应用环孢素A及大环内酯类药物治疗对患者是有益的。推荐细胞毒类药物在下列情况下应用：细胞毒类药物用于治疗重症患者连续激素治疗数日内无改善者及长程激素治疗效果不佳者[26]，现无应用该类药物经验。

此外，部分COP患者病情较重，需早期给予机械通气及PEEP以维持足够的氧气供给，此类患者早期给予激素治疗预后仍较好。部分CT表现为孤立、局限性结节或肿块型患者行手术切除治疗，切除后大部分患者无复发，但仍不提倡此类治疗方法[20]。

2.2 复治COP患者 激素减量过程中或停用后易出现复发。延长疗程治疗对于抑制疾病复发无明显作用。复发可以看做是同一疾病单一的病程，症状缓慢递减，初发疾病延迟治疗及出现胆汁淤积对疾病复发可能有一定提示作用，复发通常在2年以内，治疗方案同初发治疗相同，进一步提高治疗方案可增加药物副作用的发生，而对于疾病长期预后却无明显的益处。但大剂量糖皮质激素治疗下（＞20mg·d－1）复发者需考虑提高治疗方案。COP的复发不影响患者预后，与疾病的死亡率升高无关，因此，复发是相对良性的、可接受的现象，不需要加强治疗[12]。

尽管大部分COP患者预后较好，但出现下列情况时提示患者预后不良：①间质改变为主的病变；②肺泡灌洗液细胞分类中淋巴细胞缺乏；③组织学上由于机化性肺炎导致的肺实质的瘢痕及重建。

综上所述，COP的诊断及治疗日渐成熟，其诊断需全面综合患者的各项资料，但由于其临床、影像学及病理学改变缺乏特异性导致误诊而延误治疗，增加患者经济负担，因此在临床工作中，对那些影像学考虑为肺部感染而应用足量抗生素治疗效果不佳者及孤立局限性肺部影像学改变者，需考虑COP存在的可能性。寻找对COP具有特征性意义的诊断标记可能成为未来COP研究工作的方向。

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