低氧和运动训练对大鼠学习记忆功能的影响及其与海马突触功能可塑性之间的关系

金其贯 武倩倩 薛忠星 王海南

扬州大学体育学院（扬州 225009）

低氧和运动训练对大鼠学习记忆功能的影响及其与海马突触功能可塑性之间的关系

金其贯 武倩倩 薛忠星 王海南

扬州大学体育学院（扬州 225009）

目的：探讨低氧和运动训练对大鼠学习记忆的作用和交互作用及其与海马突触传递功能之间的关系。方法：采用交互设计的研究方案对SD大鼠进行8周14.2%的低氧暴露或/和60 min的无负重游泳训练后，通过Morris水迷宫检测大鼠的学习和记忆能力，并测定海马组织中γ-氨基丁酸（GABA）含量和N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）亚基NR1、NR2B的mRNA表达量。结果：①长期的低氧暴露可使大鼠的潜伏期显著增加（P＜0.05），穿越平台的次数显著减少（P＜0.05），运动训练能使大鼠的潜伏期显著缩短（P＜0.05），穿越平台的次数显著增加（P＜0.05），低氧联合运动训练对缩短大鼠潜伏期、提高大鼠穿越平台次数没有显著的交互作用（P＞0.05）。②慢性低氧暴露能显著降低海马组织中NR1和NR2B mRNA的表达（P＜0.05），运动训练能显著提高海马组织中NR1和NR2B的mRNA表达和降低GABA含量（P＜0. 05），低氧联合运动训练对海马组织中NR1、NR2B mRNA表达的提高和GABA含量的降低没有显著的交互作用（P＞0.05）。结论：①长期的低氧暴露可抑制学习记忆能力，而运动训练能够增加学习记忆能力，虽然运动训练在一定程度上可以改善低氧暴露大鼠的学习记忆能力，但是并不能完全逆转低氧暴露所造成的学习能力下降。②长期的低氧暴露或运动训练可下调或上调海马NR1和NR2B mRNA表达，抑制或增强海马突触功能可塑性，这可能是影响学习记忆能力的重要机制。

低氧；运动训练；学习记忆；突触功能可塑性；NR1；NR2B

研究表明，海马的突触可塑性是学习和记忆的神经基础，它主要包括突触结构的可塑性和突触传递功能的可塑性[1]。而在与学习记忆相关的细胞信息传递过程中，N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate Receptor，NMDAR）是学习记忆的分子基础，是决定学习记忆的关键物质。长时程增强（LTP）的诱导和维持都需要NMDAR通道的开放，用MK801拮抗剂阻断大鼠海马NMDAR的功能时，大鼠在八臂迷宫内的空间学习和记忆能力明显下降，并与海马区LTP诱导障碍有关[2]。由于NMDAR只在学习记忆的过程中才开启，因此有人提出学习就是NMDAR通道的开放，记忆是使开放的通道得以保持[3]。在NMDAR发挥其功能时，是由NR1和NR2亚基按一定的比例组成的复合体，NR1是功能性亚基和膜受体通道所必需的亚基，敲除小鼠的NR1基因其海马CA1区兴奋性突触后电位消失，海马突触传递的LTP受到影响，Morris水迷宫测验逃避潜伏期延长，从而说明NR1基因缺失可能导致小鼠学习记忆障碍[4]；而NR2决定受体的特定生理功能，其中NR2B在学习记忆能力中起着重要作用。NR2B高表达的转基因小鼠，海马区NMDAR通道开放时间明显延长，具有超常的学习与记忆能力[5]，而在血管性痴呆模型小鼠的海马组织CA1区NR2B蛋白及其mRNA表达均降低[6]。为此有人将NR2B亚基命名为“聪明基因”。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，可使突触后膜产生超极化，使突触后神经元处于保护性抑制状态。研究表明，正常的学习记忆需要大脑适量的GABA释放和传递，GABA释放过少和过多都会损害记忆[7]。

在机体中，中枢神经系统对低氧最敏感，低氧可引起学习记忆、行为、情绪等脑高级功能障碍[8]，适当的运动训练可以提高学习记忆能力[9]。有研究发现，持续7天、每天12h的模拟海拔5000m间歇性低氧暴露可以使海马Glu受体和NMDAR蛋白表达增加，引起Ca2+超载，导致兴奋性神经毒性作用发生，从而引发大量神经元功能失调甚至死亡，导致大鼠的空间记忆能力的降低[10]。另外，高原缺氧引起大脑海马区GABA含量增加可能也是导致学习记忆功能减退的原因。而适宜的运动训练可通过影响海马区NMDAR的开放水平、开放时间和开放概率，易化海马LTP的形成，促进突触传递效能；而大负荷的运动训练可降低NMDA受体的功能，从而损害学习记忆能力[11]。然而高原训练中高原低氧和运动训练的双重刺激对机体的学习记忆能力的影响及其与海马NMDAR之间的关系目前尚不清楚。本研究通过交互设计的实验方案，分别对大鼠进行8周的低氧暴露或/和有氧运动训练，在测定大鼠学习记忆能力的同时，测定海马组织中GABA含量和NR1、NR2B的mRNA表达量，来探讨低氧和运动训练对大鼠学习记忆的作用和交互作用及其与海马突触功能可塑性之间的关系，为进一步研究在高原训练中机体学习记忆能力的变化及其机制提供实验依据。

1 材料与方法

1.1实验对象与分组

6周龄雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠40只，体重160～180 g，购于南京市江宁区青龙山动物繁殖场，分笼饲养，每笼4～5只，饲养室温20～22℃。大鼠适应饲养3天后随机分成常氧对照组（normoxic control group，NC）、低氧对照组（hypoxia control group，HC）、常氧运动组（normoxic exercise group，NE）和低氧+运动训练组（hypoxia exercise group，HE）4组，每组10只。自然光照，每天定时更换垫料。采用国家标准啮齿类动物饲料喂养，自由饮水进食。

1.2实验方案

NE和HE组下午进行无负重游泳运动训练，每周训练6天，共8周。第1周进行适应性训练，并在1周内将运动时间逐渐增加到60 min。游泳池为120 cm× 80 cm×70 cm的长方体塑料水桶，内壁光滑，水深50 cm以上，水温30～33℃。游泳时注意观察大鼠状态，预防溺水死亡，并及时捞出大鼠粪便，保持池水清洁。低氧组（HC、HE）在实验期间均在美国Higher peak公司生产的低氧舱（The MAG-10 Mountain Air Generator）中生活和训练，且在前2周内将低氧舱模拟海拔高度由1600m逐渐增加到3000 m高度，最终氧浓度为14. 2%。在训练过程中NE组、HC组各有2只，HE组有3只大鼠死亡。

在实验第8周时在Morris水迷宫中进行定位航行试验的训练，共5天。从第1天开始，每天上午8：00～11：00定时训练，每天3次，每次训练间隔60 s。训练时从第1、第2、第4象限依次（平台设在第3象限）进行，并将大鼠面向池壁放入水中，记录120 s内寻找并爬上平台的路线图及所需要的时间（即潜伏期），允许在平台上停留l0 s，加强记忆效果。如果大鼠在规定的试验时间120 s内未找到平台，须将其引导至平台，同样允许在平台上停留10 s。第6天进行定位航行测验，取3次潜伏期平均值作为其每一个训练时间段的潜伏期；在第6天下午进行空间探索测验，即移去平台，从同一个入水点将大鼠面向池壁放入水中，测定大鼠在120 s内游过的轨迹以及跨过平台相应位置的次数。

1.3取材

大鼠在Morris水迷宫测验完毕后，禁食12 h，按50 mg/kg剂量腹腔注射2%戊巴比妥钠溶液进行麻醉，用剪刀断髓处死后，小心剪开颅骨，取左侧海马组织，用锡箔纸包裹后立即置于液氮中，再转入-80℃保存，以制备组织匀浆，测定海马组织中GABA含量、NR1和NR2B mRNA的表达量。

1.4指标测试

大鼠海马内GABA含量采用酶联免疫吸附法（Elisa）测定，试剂盒购自北京绿源博生物科技有限公司。NR1和NR2B mRNA采用RT-qPCR测定。先用Trizol（购自Life technologies）法从海马组织中提取总RNA后，采用NanoDrop ND-3300微量分光光度计检测260/280吸光度比值，判断RNA纯度。按照cDNA合成试剂盒（购自上海东洋纺生物科技有限公司）中说明书上的操作步骤，使用2720 Thermal Cycler梯度PCR仪（美国）进行cDNA合成，反应结束后，在-20℃条件下保存。然后使用SYBR Green Master（ROX）试剂盒（购自Roche Diagnostics），以cDNA为模板，GAPDH为内参，在ABI 7500 RT-PCR仪进行基因扩增。扩增程序为：50℃预处理2 min，95℃预变性10 min，95℃变性15 s，60℃退火60 s共进行40个循环。程序运行结束后，将目的基因的Ct值与内参GAPDH进行标准化，计算出目的基因的相对表达量。NR1、NR2B和GAPDH的引物由均由上海生物工程有限公司设计并合成，引物序列见表1。

表1　NR1、NR2B和GAPDH的引物序列

1.5统计学处理

2 结果

2.1各组大鼠学习记忆能力的变化

NC、HC、NE和HE4组进行双因素方差分析可知，在定位航行试验第1天，低氧暴露和运动训练对潜伏期均无显著性的作用和交互作用。在定位航行试验第6天，低氧暴露可使大鼠的潜伏期显著增加（P＜0.05），穿越平台的次数显著减少（P＜0.05），有氧运动训练可使大鼠的潜伏期显著缩短（P＜0.05），穿越平台的次数显著增加（P＜0.05），低氧和运动训练对缩短大鼠潜伏期、提高大鼠穿越平台的次数没有显著的交互作用（P＞0.05），见表2。

表2　各组大鼠的潜伏期和穿越平台次数的比较

2.2各组大鼠海马内NR1、NR2B mRNA的变化

对NC、HC、NE和HE 4组进行双因素方差分析结果显示，低氧暴露能显著降低大鼠海马组织中NR1和NR2B mRNA的表达（P＜0.05），运动训练能显著提高大鼠海马组织中NR1和NR2B mRNA的表达（P＜0.05），低氧联合运动训练对提高大鼠海马组织中NR1、NR2B mRNA的表达没有显著的交互作用（P＞0.05）。见表3。

表3　各组大鼠海马组织NR1 mRNA、NR2B mRNA表达

2.3各组大鼠海马内GABA含量的变化

对NC、HC、NE和HE 4组进行双因素方差分析可知，低氧暴露能增加大鼠海马组织内GABA含量，但没有统计学意义（P＞0.05），运动训练能显著降低大鼠海马组织内GABA含量（P＜0.05），低氧联合运动训练对降低大鼠海马组织内GABA含量没有显著的交互作用（P＞0.05）。见表4。

3 分析与讨论

研究表明，低氧暴露对学习记忆能力的影响与低氧暴露的方式、程度以及时间有着密切的关系。慢性低氧会促使脑神经发生退行性变化，降低大脑的认知能力和学习记忆能力[12,13]。适宜的有氧运动可提高大脑的学习记忆能力[14,15]，且有氧运动结合益智运动可以很好地延缓老年人智力水平的下降，促进大脑认知功能区突触的可塑性代偿，预防老年痴呆的发生[16,17]。关于低氧以及运动训练对学习记忆能力的影响研究甚少，且结果不一致。有研究发现，低氧和运动的双重刺激可抑制大鼠的空间学习能力，但可提高大鼠的空间记忆能力[18]。而高原训练初期的游泳运动员的记忆力没有显著变化[19]。为了进一步探讨高原训练中低氧和运动两个因素对学习记忆能力的作用和交互作用，本研究采用交互设计的实验方案对大鼠进行8周14.2%的低氧暴露或/和60 min的无负重游泳训练，通过Morris水迷宫检测各组大鼠的学习和记忆能力。结果发现，在定位航行试验第1天，低氧暴露和运动训练对潜伏期均无显著性的作用和交互作用。在定位航行试验第6天，HC组大鼠的潜伏期显著增加（P＜0.05），穿越平台的次数显著减少（P＜0.05），NE组大鼠的潜伏期显著缩短（P＜0.05），穿越平台的次数显著增加（P＜0.05），低氧和运动训练对缩短大鼠潜伏期、提高大鼠穿越平台的次数没有显著的交互作用（P＞0.05）。从而进一步说明长期的低氧暴露可以抑制大脑的学习记忆能力，而适量的运动训练可以提高大脑的学习记忆能力，虽然运动训练在一定程度上可以减轻低氧暴露所引起的学习记忆能力的抑制，但是运动训练并不能完全逆转低氧暴露所造成的学习能力下降的现象。因此，长期居住在高原缺氧环境下的人们可以通过适当的运动锻炼可减轻低氧环境对学习记忆能力的影响，对改善低氧环境下大脑的认知功能可能具有非常重要的作用。

我们前期研究发现，低氧和运动训练对学习和记忆能力的影响与海马的突触结构的可塑性密切相关[20]。而哺乳类动物的中枢神经系统的神经元对低氧极为敏感，缺氧数分钟即可导致突触传递的改变。黄辉等[21]对新生大鼠分别进行3 d、7 d、14 d、28 d、42 d，每天12 h模拟海拔5000 m的间歇性低氧暴露后发现，在低氧第3 d，海马CA1、CA3区的NMDAR1 mRNA表达升高，第7 d两个区域的NMDAR1 mRNA表达开始下降，14 d两个区域NMDAR1 mRNA表达低于正常水平，28 d后达到最低水平，在42 d基本趋于稳定。从而说明低氧暴露会引起NMDA R的开放呈先升高后降低的趋势，长期低氧暴露引起NMDAR开放降低，从而影响LTP的形成，造成学习记忆的受损。

适宜的运动训练能通过提高NR1和NR2B mRNA表达来影响NMDAR的功能，易化突触信息传递，进而促进学习记忆功能[22]。但8周大负荷的跑台运动训练可使大鼠海马组织自由基生成增多从而显著降低NR1和NR2B mRNA的表达水平[23]。而高原训练对海马NR1和NR2B影响的研究较少。有研究发现，高原低氧条件下进行2周的力竭性运动训练形成重度运动性疲劳后大鼠学习记忆能力下降与海马中NR2B表达降低及海马神经元的凋亡有关[24]。我们研究发现，低氧暴露能显著降低大鼠海马组织中NR1和NR2B mRNA的表达（P＜0.05），运动训练可以显著提高大鼠海马组织中NR1 mRNA、NR2B mRNA的表达（P＜0.05），低氧和运动训练（模拟高原训练）对提高大鼠海马NR1和NR2B mRNA表达无显著的交互作用（P＞0.05）。从而表明长期的低氧暴露可通过降低NMDAR的亚基NR1和NR2B的基因表达来抑制学习记忆能力；适量的运动训练可通过提高大鼠海马NR1和NR2B mRNA表达提高学习记忆能力；低氧条件下进行运动训练虽然可以提高大鼠海马NR1和NR2B的mRNA表达，但并不能完全逆转低氧暴露所引起的NR1和NR2B mRNA表达的降低。

另有研究发现，慢性间歇性低氧引起大鼠学习记忆功能的减退可能与海马区GABA含量的增加有关[25]。而急性高原低氧导致大鼠的学习记忆能力减退，但海马区GABA含量显著减少。其原因可能是由于急性低氧对机体是一种很强的应激，此时中枢神经系统对谷氨酸（Glu）的需求大量增加，导致GABA的合成减少[26]。而大鼠经过一段时间的训练后，运动疲劳时脑中GABA无显著性升高，从而说明运动训练可以改善脑中GABA的代谢，改善脑机能[27]。崔建梅等[28]研究发现，8周游泳运动后，大鼠Glu水平显著增加，GABA水平有增加的趋势，但没有显著性差异，Glu与GABA比值显著升高，大鼠空间学习记忆能力显著提高。因此有研究认为，适量的GABA对维持脑的高级功能有着重要的意义，而过多或过少的GABA均会使学习记忆功能减退，并且GABA的增加较减少对记忆的损伤更大[29]。本研究发现，低氧暴露使大鼠海马内GABA含量有增加趋势，但没有显著性差异（P＞0.05），运动训练能显著降低大鼠海马组织内GABA含量（P＜0.05），低氧和运动训练对降低大鼠海马组织内GABA含量没有显著的交互作用（P＞0.05）。从而说明，长期的低氧暴露可使海马中GABA的生成增加，从而导致大鼠学习记忆能力的降低，而适量的运动训练可使低氧暴露大鼠海马中GABA含量减少，对改善低氧暴露大鼠学习记忆能力的下降具有非常重要的作用。

表4　各组大鼠海马内GABA含量的比较

4 结论

（1）长期的低氧暴露可抑制学习记忆能力，而运动训练能提高学习记忆能力，虽然运动训练在一定程度上可以改善低氧暴露大鼠的学习记忆能力，但是并不能完全逆转低氧暴露所造成的学习能力下降。

（2）长期的低氧暴露或运动训练时大鼠海马区NR1和NR2B mRNA表达变化与学习记忆能力变化相一致。长期的低氧暴露或运动训练可下调或上调海马NR1和NR2B mRNA表达，这可能是影响学习记忆能力的重要机制。

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The Interaction of Hypoxic Exposure and Exercise Training on the Learning and Memory Ability of Rats

Jin Qiguan，Wu Qianqian，Xue Zhongxing，Wang Hainan
Physical Education College，Yangzhou University，Jiangsu，China 225009 Corresponding Author：Jin Qiguan，Email：qgjin@yzu.edu.cn

Objective To investigate the action and interaction of hypoxic exposure and exercise training on the learning and memory ability of rats and the role of hippocampal synaptic functional plasticity during the process.Methods SD rats were exposured to hypoxic condition（14.2%of oxygen）or/and underwent 60-min unloaded swimming for 8 weeks.Morris water maze test（MWMT）was used to measure the learning and memory ability of the rats，and the content of γ-aminobutyric acid（GABA）and the expressions subunits（NR1 and NR2B）of N-methyl-D-aspartate receptor（NMDAR）in rats’hippocampus were determined at the conclusion of the experiment.Results①Long-term hypoxic exposure increased the latency（P＜0.05）and decreased the crossing platform number of MWMT（P＜0.05）significantly，while swimming decreased latency（P＜0.05）and increased the crossing platform number（P＜0.05）of MWMT significantly.However，there was no significant interaction between hypoxic exposure and swimming in the changes in latency and crossing platform number of MWMT（P＞0.05）.②Long-term hypoxic exposure inhibited the mRNA expression of NR2B and NR1 significantly（P＜0.05），and swimming improved the mRNA expression of NR2B and NR1 anddecreased GABA content in hippocampus significantly（P＜0.05）.However，there was no significant interaction between hypoxic exposure and swimming in the changes in mRNA expressions of hippocampal NR1 and NR2B and the content of GABA（P＞0.05）.Conclusion①Long-term hypoxic exposure inhibits and exercise training improves the ability of learning and memory.However，exercise training is not able to reverse the hypoxia-induced decrease in learning and memory ability completely.②The down-regulating or upregulating the mRNA expression of NR1 and NR2B in hippocampus probably involves in the changes in ability of learning and memory during long-term hypoxic exposure or exercise training.

hypoxic exposure，exercise training，learning and memory，synaptic functional plasticity，NR1，NR2B

2015.12.09

2012年度江苏省体育局体育科技项目局管课题（ST12101205）

金其贯，Email：qgjin@yzu.edu.cn