运动对PPARs及糖尿病心肌病糖代谢和脂肪代谢紊乱的影响

蔡欢 何玉秀

河北师范大学体育学院运动生物信息测评重点实验室（河北石家庄 050024）

运动对PPARs及糖尿病心肌病糖代谢和脂肪代谢紊乱的影响

蔡欢 何玉秀

河北师范大学体育学院运动生物信息测评重点实验室（河北石家庄 050024）

糖尿病是常见的慢性疾病之一，糖尿病心肌病是一种由糖尿病引起的心肌结构和功能改变同时不伴有冠状动脉粥样硬化病和高血压的疾病，正在逐步被临床医生和运动学家所关注。糖尿病心肌病发病过程中心脏出现以脂肪酸利用率增加和葡萄糖利用率下降为特征的代谢紊乱，严重影响心脏正常的生理功能。过氧化物酶增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）是属于核受体超家族的配体依赖型转录因子，有3个亚基：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，在调节机体糖代谢和脂代谢紊乱以及胰岛素敏感性方面发挥重要作用，在糖尿病心肌病发病过程中扮演重要角色。运动是预防和治疗肥胖和2型糖尿病的有效方法，经过一段时间的运动训练，肥胖人群和糖尿病患者心脏功能有一定改善，因此运动具有保护心脏的作用。近年来运动学家也逐步系统的研究运动对心肌PPARs的影响，并取得一定进展。因此，本文就PPARs与糖尿病心肌病的关系以及运动对其影响做一综述，为糖尿病心肌病的防治提供依据。

糖尿病心肌病；代谢紊乱；过氧化物酶增殖物激活受体；运动干预

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者心脏有明确的心肌结构和功能改变，但其病理改变不能用冠心病和高血压病的原因来解释[1]。其发病机制受多方面因素影响，而心肌细胞代谢紊乱起重要作用。糖尿病引起的高血糖直接导致心肌细胞能量代谢异常，胰岛素抵抗使葡萄糖转运蛋白1（glucose trans⁃porter-1，GLUT1）和葡萄糖转运蛋白4（glucose trans⁃porter-4，GLUT4）减少，导致葡萄糖代谢降低，使糖尿病心肌依赖脂肪酸代谢；循环中游离脂肪酸（free fatty ac⁃id，FFA）阻碍丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的活性，使心肌细胞能量代谢受损，导致脂肪代谢中间产物和神经酰胺堆积，增加心肌细胞凋亡；PPARα活性的增加促使丙酮酸脱氢酶激酶4（pyruvate dehydro⁃genase kinase，PDK4）和有关脂肪酸摄取和代谢的酶过度表达，使FA的β氧化增加，心肌耗氧量增加，自由基增加，线粒体失偶联，继而引发心肌的钙失衡，心肌细胞凋亡，并抑制丙酮酸脱氢酶复合物的表达，从而抑制糖有氧氧化，最终造成心肌舒张功能异常。由长期高血糖引起的心肌细胞内能量和代谢紊乱是糖尿病心肌病病理进程的基础。相关研究表明[1]，过氧化物酶增殖物激活受 体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）在调控能量代谢、糖代谢和脂代谢紊乱中起重要作用。本文就PPARs与糖尿病心肌病的关系以及运动对其影响做一综述，为运动防治糖尿病心肌病提供依据。

1 PPARs概述

PPARs是核激素受体家族中的配体激活受体，由于其对外源性刺激可产生肝过氧化物酶体增殖而命名。PPARs有3个亚型，分别为PPARα、PPAR β/δ、PPARγ，由于其基因编码、分布位置、功能以及配体不同从而具有不同的特性。PPARs通过与配体结合后激活，然后与视黄醇X受体（retinoic X receptor，RXR）形成二聚体，PPAR-RXR二聚体与位于靶基因启动子的DNA应答元件（PPRE）结合，调控脂肪酸（FA）的摄取、利用、有氧氧化以及存储。无论是由于过量的脂质堆积还是能量不足所导致的心肌能量代谢异常都会产生心脏疾病，而PPARs在调控脂质代谢以及平衡中有重要作用；此外，在调控代谢的同时，PPARs也可以帮助调控心血管系统的免疫与动脉粥样硬化情况。PPARs通过对脂肪酸转运蛋白（FAT/CD36）、FA有氧代谢酶（脂酰辅酶A合成酶、肉碱脂酰转移酶-1、丙二酰辅酶A脱羧酶）以及PDK4的影响从而调控心肌脂代谢[2]。

2 PPARs亚基在糖尿病心肌病中的作用

2.1 PPARα

PPARα在心肌细胞内广泛分布，通过直接调控FA代谢的相关基因（UCP-3，肉碱脂酰转移酶-I，PDK-4）的表达调控心脏能量代谢，其主要作用是调节线粒体FA代谢、脂蛋白的形成与转运[3]。然而当PPARα过表达时（MHC-PPARα转基因小鼠），动物的心脏也会出现糖尿病心肌病的状态，如心肌肥大以及心功能障碍[4]。然而当限制饮食中的脂肪含量（停用高脂饲料），心脏功能紊乱和心肌结构重塑得到改善和缓解，糖尿病心肌病病变减轻[5]。PPARα的表达增加可提高心肌FA氧化功能，使参与脂肪酸分解的基因表达增加；PPARα通过下调心肌GLUT4等参与葡萄糖代谢的蛋白及抑制磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）的活性，抑制葡萄糖的摄取和利用，提高心肌FA含量，从而导致心肌缺血/再灌注损伤[6]。

2.2 PPARβ/δ

PPARβ/δ含量丰富并分布广泛，其在心肌细胞中也有广泛表达，主要参与FA代谢以及线粒体呼吸链解偶联相关基因的调节，如丙酮酸脱氢酶激酶、乙酰辅酶A氧化酶1、解偶联蛋白等。在心肌肥厚以及心衰患者的心脏中，心肌PPARβ/δ表达下降导致FA有氧代谢相关基因表达下调，FA氧化受到抑制，心肌细胞脂质异位性堆积，葡萄糖有氧代谢增加[7]。然而在糖尿病心肌病大鼠的心肌中，也发现PPARβ/δ表达的下降，同时伴有自由基产生增加，肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide ade⁃nine dinucleotide phosphate，NADPH）增加[8]。大鼠敲除心肌特异性PPARβ/δ基因后心脏出现脂质积累以及糖尿病心肌病特征，表现为心肌收缩机能下降、左心室收缩末期压力增加、心输出量减少，增加了心衰的可能性[9]。此外，Millar[10]的研究显示，PPARδ的表达可以减少由缺血再灌注损伤所引起的心肌细胞损伤，对心脏疾病中的炎症因子有抑制作用，这说明了PPARβ/δ在维持心脏正常功能中有重要作用。对心肌细胞施以PPARβ/δ特异性激动剂（GW0742）明显增加 β氧化相关酶的基因表达（中链乙酰辅酶A脱氢酶、长链乙酰辅酶A脱氢酶、乙酰辅酶A氧化酶1），也可上调三羧酸循环中相关基因的表达（UCP3、MCD、PDK4）。此外，特异性激动剂还可以恢复敲除心肌特异性PPARα基因后FA代谢相关基因的表达[11]，说明了PPARβ/δ可在提高心肌脂代谢的同时提高葡萄糖代谢，减少脂质在心肌的堆积，维持心肌的正常能量代谢，并且这种调节作用独立于PPARα。此外，PPARβ/δ还可以通过葡萄糖-脂肪酸循环增加对葡萄糖的摄取，提高胰岛素敏感性，从而提高心肌葡萄糖的有氧氧化。对ob/ob小鼠使用PPARβ/δ激动剂（GW501516）可改善糖耐量，降低餐后血糖、血清总胆固醇（Total cholesterol TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、血清胰岛素水平[12]。因此PPARβ/δ不仅参与了心肌细胞糖脂代谢的调控，还对心肌细胞有保护作用。

2.3 PPARβ/δ与PPARα作用的比较

Glide等[13]在2003年首次提出长链脂肪酸介导的心肌细胞脂代谢相关基因表达的增加除了由PPARα调节外，PPARβ/δ也参与了调节，但二者在糖尿病心肌病能量代谢的调节中作用不同。饥饿和高脂膳食都会增加血液中FFA的水平，饥饿时FA被心脏摄取并氧化供能，而高脂膳食会增加FFA水平，抑制胰岛素信号通路[14]。48小时饥饿使PPARα水平增加而PPARβ/δ水平不变，而28周高脂膳食使PPARα和PPARβ/δ的mRNA表达皆升高，这说明PPARα满足了心脏短期和长期对脂肪代谢的需求，而PPARβ/δ对于维持长期心肌细胞脂代谢的稳定有重要作用[15]。尽管PPARα和PPARβ/δ都可激活线粒体FA有氧代谢相关酶，但是有关FA转运相关蛋白（FATP-1，CD36），TAG、脂肪、FA合成的相关酶（GPAT、ACS、FAS）在MHC-PPARβ/δ转基因鼠的心脏中并没有显著增加，而 PPARα增加了心肌对血浆游离脂肪酸的摄取以及促进心肌细胞内TAG的合成，导致TAG在心肌细胞中堆积[16]。糖尿病心脏的标志是葡萄糖摄取与利用减少、FA利用率增加，这与MHC-PPARα转基因鼠的心脏具有一致性[17]。用同位素标记测定MHC-PPARβ/δ心肌内底物有氧代谢率发现，与对照组相比，转基因组葡萄糖代谢率显著增加，而棕榈酸酯有氧代谢率没有显著性变化[18]。在体实验可知，PPARβ/δ激动剂（L-165，041）可增加大鼠心肌GLUT4和PFK（磷酸果糖激酶）的mRNA水平，但PPARα激动剂（非诺贝特）抑制二者的表达，增加CD36的表达。在离体实验中，当心肌细胞暴露在L-165，041中时，2-脱氧葡萄糖（2-DG）摄取率增加，与在体实验中GLUT4和PFK基因表达增加具有一致性，而暴露在非诺贝特中2-DG摄取率无显著变化[18]。这些结果说明只有PPARβ/δ能激活葡萄糖利用通路。为了求证PPARβ/δ与PPARα在调节GLUT4基因转录中的不同作用，PPARβ/δ与PPARα表达载体与GLUT4启动子区域被含有萤火虫荧光素酶共转染，结果发现，PPARα抑制GLUT4启动子的表达，而PPARβ/δ激活启动子的表达，而这二者对GLUT4的作用依赖肌细胞增强因子的作用（MEF2a）[19]。因此在心肌细胞中，PPARβ/δ与PPARα通过对GLUT4基因启动子位置不同的转录调控，激活或抑制其活性。

2.4 PPARγ

PPARγ主要分布于脂肪组织和免疫系统，PPARγ除了可调节脂肪细胞分化、能量代谢，在炎症过程中也发挥着重要作用[20]。PPARγ激动剂对心肌缺血/再灌注具有保护作用，还可抑制心肌肥厚并改善左心室功能[21]。PPARγ在心肌中分布极少，但在某些病理状态下，心肌PPARγ大量表达，可以调节心脏的代谢及功能[22]。通过对比敲除PPARγ基因的大鼠与正常大鼠发现，在正常情况下PPARγ对心脏代谢的影响不大，但当心脏FA大量增加（高脂膳食、糖尿病或代谢综合征）时，心肌脂质摄取、氧化、堆积增加，但这些独立于心肌PPARγ受体的激活，PPARγ的心肌保护作用主要是减少了循环中FA向心脏的输入，这可能与脂联素的激活有关[23]。此外，与PPARα不同，PPARγ通过提高脂肪合成酶的表达，引起细胞内三酰甘油的产生增加，因而心肌舒张功能失常患者心肌中PPARγ表达升高可能与其存储脂质的功能有关[24]。

3 运动对心肌PPARs的影响

3.1 PPARα

运动对PPARα影响的研究多着重于骨骼肌，因为PPARα可以调控有关代谢酶的转录，从而影响肌肉耐力[25]。Russell等[26]通过8～12周耐力训练（VO2max为6～80%）发现骨骼肌PPARα的基因和蛋白表达提高，其中I型肌纤维中提高最多。运动训练引起骨骼肌PPARα升高的原因可能是一方面其配体长链脂肪酸增加，从而促进PPARα的表达，另一方面是糖皮质激素对其的促进作用[27]。PPARα对于心脏糖脂代谢也有调节作用。Iesmitsu等[28]发现耐力训练（8周游泳训练）可以提高老年大鼠（23周）心肌PPARα基因和蛋白的表达，提高FA代谢酶的基因如肉碱脂酰转移酶-I（CPT-I）、3-羟酰辅酶A脱氢酶（HAD）的活性，从而提高老年大鼠的心脏功能。运动提高大鼠心肌PPARα的机制尚不十分明确，但运动对心肌运动单位的激活以及运动产生的机械应力及代谢改变对其有一定作用，它们促使PPARα DNA结合到PPRE的活性增强。有氧运动可以提高心衰患者心肌PPARα的表达，从而延缓心功能下降，这有赖于运动对AMPK-PPARα信号通路的激活[29]。长时间耐力运动可增强PPARα的表达并增强心脏功能，而大强度运动会增加心肌耗氧量，使心肌细胞缺血缺氧，从而导致心肌受损[30，31]。Niaki等[32]对4～6周健康小鼠进行8周高强度跑台训练发现，服用山楂提取物后心肌PPARα mRNA表达显著下降，这可能由于心肌细胞内FA代谢能力降低，即由脂肪β氧化向葡萄糖代谢转变，尤其是当高强度运动以及长时间运动训练后，心肌细胞以运动所产生的乳酸作为能量底物。Gao 等[33]对健康成年大鼠进行力竭运动后发现，心肌PPARα mRNA和蛋白表达显著降低，并具有时相性规律。此外，低氧训练也可以降低心肌细胞PPARα的蛋白表达，但14天后心肌PPARα的表达增加，这说明心肌PPARα对低氧训练有适应性[34]。然而以上研究都针对正常大鼠，而糖尿病大鼠，尤其是糖尿病心肌病大鼠的心肌细胞中PPARα过度表达，从而导致葡萄糖代谢抑制，FA代谢过度。Chen等[35]通过对糖尿病大鼠进行8周游泳训练发现PPARα和CD36 mRNA表达下降，GLUT4 mRNA表达增加，说明有氧运动可以缓解糖尿病心脏的代谢紊乱。

3.2 PPARβ/ δ

PPARβ/δ在全身分布较为广泛，对其的研究多在骨骼肌方面，对心肌PPARβ/δ的研究较少。骨骼肌内PPARβ/δ多表达于有氧氧化型慢肌，参与FA的代谢。健康大鼠进行6周中等强度游泳训练后，胫骨前肌PPAR β/δ蛋白增加2.6倍[36]，一次性耐力训练后骨骼肌PPARβ/δ增加，再继续6周训练后蛋白表达进一步增加，并且运动耐力增强[37]。Cho等[38]观察马在运动前后骨骼肌PPARβ/δ水平的变化发现运动后30分钟，PPARβ/δ提高2.5倍，运动60分钟后可在循环血白细胞中发现PPARβ/δ的表达。骨骼肌中PPARβ/δ通过上调慢肌纤维收缩蛋白、线粒体生物合成以及β氧化相关基因，从而提高运动能力。对糖尿病患者进行为期4个月的有氧耐力训练后，骨骼肌PPARβ/δ和UCP3表达增加，胰岛素抵抗降低，说明运动激活PPARβ/δ可改善骨骼肌胰岛素敏感性，降低血糖[39]。运动何以激活PPARβ/δ的表达？Philp等通过使小鼠进行急性跑台运动，发现运动后小鼠骨骼肌PPARβ/δ表达上升，这是通过激活AMPK的转录作用而形成的，与Vihang等[40]在2008年的实验结果一致，耐力运动通过激活AMPK/MEF2信号通路从而提高PPARβ/δ的表达。此外，他们还发现PPARβ/δ除了对骨骼肌收缩反应可激活PPARβ/δ，糖原的减少也可促使PPARβ/δ表达提高[41]。虽然运动对心肌PPARβ/δ影响的研究很少，但是当PPARβ/δ在心肌内过度表达时可以保护心肌细胞免受由于过度压力而导致的机械应力增大，从而减轻心肌肥厚。

3.3 PPAR γ

运动对PPARγ的研究多着重于脂肪细胞和血液，对心脏研究较少，因为PPARγ在心肌中表达较少。研究表明8周跑台运动可以提高肥胖大鼠棕色和白色脂肪组织中PPARγ的表达，促进脂肪细胞增殖分化，减少大鼠内脏脂肪积累[42]。8周亚极限强度耐力训练后，健康男性的血液单核细胞中PPARγ显著提高，有助于逆转甘油三酯传递和抗炎症反应，从而达到抵抗糖尿病的作用[43]。而16周的跑台运动也可使大鼠骨骼肌PPARγ显著升高，其中趾长伸肌蛋白含量显著高于比目鱼肌，说明中等强度运动对PPARγ的影响具有组织特异性[44]。12周游泳训练可以降低高脂膳食大鼠肝脏PPARγ、CPT-1、MCAD mRNA水平，说明游泳运动可降低高脂膳食引起的胰岛素抵抗[45]。虽然并没有直接文献说明PPARγ对心脏的影响，但Szostak[46]等发现12周游泳训练可以提高主动脉PPARγ mRNA的表达，降低动脉粥样硬化斑块面积，降低炎性因子IL-1β，说明运动训练可以防止心血管疾病和动脉粥样硬化。

4 小结与展望

CVD是糖尿病患者的主要致死病因，无疑运动对防治肥胖和糖尿病具有显著作用。PPARs在调节糖脂代谢中作用的研究大多集中于骨骼肌和脂肪细胞，而运动对心肌PPARs的研究并不全面。综上可知有氧运动可以降低心肌PPARα的表达，从而降低心肌脂代谢；但PPARβ/δ和PPARγ在运动后对心肌的影响并没有系统研究。未来的研究应着重于：（1）运动对心肌PPARβ/δ的影响以及运动后心肌糖代谢和脂代谢有关酶表达的改变；（2）PPARγ在正常心肌中有微量表达，而在病理情况下表达增加，那么在病理情况下对其施以运动治疗会有什么有利的影响呢？（3）PPARs在运动干预后是通过怎样的分子机制对心肌细胞产生影响呢？通过了解运动对心肌PPARs的影响可以进一步了解运动防治糖尿病心肌病的机制，为以后运动处方的制定提供科学依据。

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2016.04.11

何玉秀，email：shiohe@163.com