脂肪组织在胰岛素抵抗中的作用及其运动调控

贺强 张坦 张强 丁树哲

1华东师范大学“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室（上海 200241）

2华东师范大学体育与健康学院

脂肪组织在胰岛素抵抗中的作用及其运动调控

贺强1，2张坦1，2张强1，2丁树哲2

1华东师范大学“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室（上海 200241）

2华东师范大学体育与健康学院

脂肪组织为调节能量代谢稳态的主要器官之一，一方面，脂肪组织可通过脂肪合成、脂肪动员储存或释放能量，应对进食、运动、饥饿等代谢应激；另一方面，脂肪组织可通过分泌脂肪因子调控摄食行为、能量消耗、胰岛素敏感性等。脂肪组织对健康与疾病起双向调控作用，随着内脏脂肪含量的增加，胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化等风险相应地提高。本文通过氧化应激、慢性炎症、表观遗传学等视角剖析脂肪组织与胰岛素抵抗的关系，总结脂肪组织对运动训练的积极应答和相关机制。

运动适应；胰岛素抵抗；脂肪组织；慢性炎症；表观遗传学

脂肪组织一直被认为主要是一个能量储存器官，辅助机体对进食、饥饿、运动等不同应激下的能量代谢波动作出应答，然而，随着对脂肪组织的深入研究，这一认识显然已经不能准确地概括脂肪组织的功能。一方面，不同类型的脂肪功能区别很大，相对于白色脂肪，棕色脂肪的氧化代谢十分活跃，对调控能量代谢平衡和胰岛素敏感性等极为重要；不同部位的白色脂肪功能又大不相同，皮下脂肪的增加可改善机体代谢稳态，相反，内脏脂肪增加提高胰岛素抵抗和肥胖相关疾病风险[1-3]。另一方面，蛋白质组学研究发现脂肪组织为强大的内分泌器官，能分泌多达上百种脂肪因子，调节能量消耗、摄食行为、胰岛素敏感性等[4]。脂肪组织在肥胖相关的胰岛素抵抗中扮演着重要的角色，脂肪组织释放的游离脂肪酸（FFA）、炎症因子、脂肪因子的变化影响骨骼肌胰岛素信号、胰岛β细胞胰岛素分泌等[5，6]。运动为哺乳动物保持健康的一个必要条件，长期运动训练引起机体多个组织产生积极适应，运动适应的一个核心价值就是建立能量代谢稳态，能量代谢紊乱为造成肥胖、超重乃至糖尿病、代谢综合征等慢性病的主要因素。骨骼肌作为主要的运动能量代谢器官，对调控能量代谢稳态贡献固然突出，但脂肪组织的作用不容忽视。脂肪细胞体积减小、脂滴中甘油三酯下降、线粒体数量增加、白色脂肪棕色化等均提示脂肪组织对运动产生积极应答[7]。运动中脂肪动员的FFA除了氧化供能，还同脂肪因子一样有着十分广泛的信号调节作用，对细胞、组织、器官乃整个机体的运动适应起关键调控作用[8，9]。

1 脂肪组织概述

哺乳动物主要具有白色和棕色两种脂肪细胞。白色脂肪细胞胞浆存在一个大脂滴，线粒体数量较少，有氧代谢能力较差，主要调节能量储存。白色脂肪简单划分为皮下和内脏脂肪，普通人群脂肪总量85%左右为皮下脂肪，内脏脂肪含量很少，然而肥胖人群内脏脂肪大量增加，成为胰岛素抵抗的高风险因子。相反，皮下脂肪增加可提高胰岛素敏感性，内脏脂肪脂联素、瘦素的分泌和胰岛素敏感性均要显著低于皮下脂肪，却分泌更多的炎性脂肪因子[10]。棕色脂肪细胞胞浆存在多个小脂滴和小室，线粒体数量丰富，氧化代谢十分活跃，FFA为产热主要能量底物，棕色脂肪细胞还大量氧化血糖[11]和血浆甘油三酯[3]，棕色脂肪的适应产热对抵御寒冷和调节代谢稳态非常重要。棕色脂肪常见于新生儿肩胛、肾周等部位，成人颈部同样存在棕色脂肪，随身体质量指数、年龄的增加减少[12，13]。

不同类型和不同部位脂肪功能与脂肪细胞数量、非脂肪细胞群（免疫细胞、血管内皮细胞等）和微血管、神经末梢丰度密切相关，但脂肪细胞的起源更为关键。棕色脂肪细胞同骨骼肌一样分化于表达生肌因子5（Myf5+）的间充质前体细胞，因此同骨骼肌一样，线粒体有氧代谢活跃，不同的是，棕色脂肪丰富表达解偶联蛋白1（UCP1）。UCP1为棕色脂肪适应产热的分子开关，解偶联线粒体氧化磷酸化反应，氧化产生的化学能无法固定到AMP形成ATP，转化为热能散失[14]。白色脂肪细胞默认分化于尚未可知的Myf5-前体细胞，新的证据表明部分白色脂肪细胞同样分化于Myf5+前体细胞，只是不同部位白色脂肪Myf5+、Myf5-两种来源脂肪细胞比例不同，根本上决定着内脏和皮下脂肪在胰岛素敏感性、脂肪水解、脂肪因子分泌等方面的差异[15]。肾上腺素、过氧化物酶体增殖受体（PPARγ）激动剂处理都会增加白色脂肪UCP1蛋白含量[16]。白色脂肪UCP1蛋白增加的机制主要存在两种猜想：1）白色脂肪中存在一些棕色脂肪细胞，给予正向刺激可大量增殖或分化；2）白色脂肪中存在一种类棕色脂肪细胞，给予正向刺激可大量表达UCP1。最终证实皮下脂肪中存在一种新的脂肪细胞，米色脂肪细胞基础状态下UCP1表达水平极低，表型同白色脂肪细胞相似，激活状态下又同棕色脂肪细胞一样丰富表达UCP1，燃烧脂肪产热[17]。不过皮下脂肪UCP1依赖的产热密度只有肩胛棕色脂肪的20%左右，贡献产热的线粒体数量只有大约1/3，产热能力只有10%左右[18]。可见，米色脂肪细胞的存在同样为皮下脂肪和内脏脂肪功能差异的重要原因。

2 脂肪组织与运动能量代谢

能量代谢为运动和生理适应的一个核心链接机制。一次急性运动显著提高骨骼肌对氧气、葡萄糖、游离脂肪酸的需求，长时间低到中等强度运动中血浆FFA成为主要供能底物，60%～65% 最大摄氧量（VO2max）强度运动中骨骼肌FFA的氧化达到峰值。提高FFA氧化对实现糖节省化、延长运动时间和推迟运动疲劳非常有意义。运动中血浆FFA主要来自脂肪细胞水解，40%～50%VO2max运动30分钟时脂肪水解速率提高2～3倍左右，4小时时脂肪水解速率提高到5倍左右，前90分钟里脂肪组织FFA释放和骨骼肌FFA氧化存在密切的偶联，随着运动时间的延长，大于120分钟时FFA释放速率超过骨骼肌氧化速率，血浆FFA水平逐步升高，主要与FFA再酯化下降有关[19]。动静脉差异比较、微透析技术的研究证据指出，运动中血浆FFA主要来自皮下脂肪，仅很小一部分来自内脏脂肪，可能与内脏脂肪绝对含量较少有关。事实上，脂肪水解对运动应激非常敏感，低强度运动（25%VO2max）脂肪水解提高约2.5倍，随着运动强度的提高，脂肪水解速率仅少量增加或不变。然而，骨骼肌FFA氧化在60%～65%VO2max运动中才达到峰值，提示其它部位脂肪或骨骼肌储存的肌内甘油三酯弥补了骨骼肌对FFA的需求。

自主神经-肾上腺素信号为运动调节脂肪水解的关键机制。运动提高机体自主神经活性，血浆肾上腺素水平在40%～45%VO2max强度运动中提高大约3倍[20]。肾上腺素通过β肾上腺素能受体相关信号活化脂肪细胞腺苷酸环化酶（AC），分解ATP产生的环磷腺苷（cAMP）通过蛋白激酶A（PKA）提高三酰甘油脂肪酶（ATGL）、激素敏感脂肪酶（HSL）、单酰甘油脂肪酶（MGL）活性，逐步水解脂滴中的甘油三酯释放出FFA和甘油，肌肉和脂肪组织缺乏甘油激酶不能直接氧化甘油，甘油主要经肝糖异生合成葡萄糖参与氧化供能。运动调节脂肪水解还依赖其它途径，阻断β肾上腺素能受体的情况下运动依然提高脂肪组织水解[21]。一次长时间耐力运动显著提高心肌细胞心钠素（ANP）分泌[22]，ANP通过环鸟腺苷（cGMP）依赖的蛋白激酶G（PKG）磷酸化激活HSL，启动脂肪水解。肥胖时脂肪组织出现肾上腺素、ANP抵抗，对肾上腺素、ANP敏感性显著下降[23，24]。肥胖人群最大强度或次大强度运动结束时血浆肾上腺素水平远低于普通人群，因为自主神经活性下降[25]。生长激素、炎症因子、肌肉因子等都可能参与运动调节脂肪水解过程，这里不再详细赘述。

3 脂肪组织与胰岛素抵抗

脂肪组织同骨骼肌、肝脏一样为机体重要的胰岛素效应组织。餐后胰岛素分泌增加，提高了葡萄糖转运子4（GLUT4）依赖的葡萄糖转运和脂肪酸转运酶（FAT/CD36）依赖的脂肪酸转运，将多余血糖和FFA转化为甘油三酯储存到脂肪细胞，对调节能量代谢稳态发挥重要作用。虽然，脂肪组织对胰岛素降血糖效应的贡献只有10%左右，脂肪细胞GLUT4基因特异性敲除小鼠出现糖代谢紊乱，提示脂肪组织糖代谢障碍足够影响整个机体的糖代谢稳态[26]。缺乏运动时机体富余能量转化为甘油三酯储存到脂肪细胞，随着脂肪细胞体积变大，脂肪组织功能紊乱，出现胰岛素抵抗、脂肪水解增加、炎症因子分泌增加等多种病理特征，脂肪组织功能紊乱与胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化的发生密切相关[27]。

慢性炎症为肥胖和胰岛素抵抗的关键链接机制。肥胖动物脂肪组织的基质血管组分中M1型巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、NK细胞等促炎的免疫细胞数量增加；相反，抗炎的M2型巨噬细胞、嗜酸性粒细胞数量下降[28]。M1型巨噬细胞为慢性炎症的主要效应细胞，分泌的肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β （IL-1β）等炎症因子破坏脂肪组织、骨骼肌的胰岛素信号通路，促进胰岛素抵抗。脂肪细胞胰岛素信号的破坏导致脂肪合成能力下降，血浆FFA水平提高，骨骼肌线粒体代谢超负荷和脂质不完全氧化，累积的代谢产物神经酰胺（Ceramide）可激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）去磷酸化抑制蛋白激酶B（PKB/Akt），破坏胰岛素信号通路[29]。饱和脂肪酸为一种重要的炎症介质，通过结合Toll样受体（TLR2/TLR4）途径激活脂肪组织巨噬细胞转录因子核因子κB（NF-κB），提高炎症和胰岛素抵抗水平[30]。

随着脂肪细胞肥大，脂肪组织氧分压下降，在饱和脂肪酸刺激下脂肪细胞的解偶联呼吸提高，对氧气的需求不降反增，引起脂肪细胞相对缺氧。研究发现，缺氧为脂肪功能紊乱的一个重要机制。低氧诱导因子（HIF-1α）激活为低氧应答的主要机制，脂肪细胞HIF-1α基因特异性敲除的小鼠可抵抗肥胖相关炎症和胰岛素抵抗；相反，脂肪细胞HIF-2α基因特异性敲除加剧胰岛素抵抗和脂肪组织炎症。HIF-1α和HIF-2α对L-精氨酸代谢的作用截然相反，HIF-1α提高诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，催化L-精氨酸产生一氧化氮（NO），NO为重要的炎症介质；HIF-2α提高精氨酸酶（ARG）表达，分解精氨酸，抑制NO产生，具有抗炎作用[31]。缺氧同样通过HIF-1α激活脂肪组织巨噬细胞，提高炎症水平，通过HIF-2α降低脂肪组织炎症[32]。

肥胖还提高了脂肪组织氧化应激水平，NADPH氧化酶（NOX）为脂肪细胞氧化应激的主要来源，NOX氧化NADPH产生的过氧化氢（H2O2）激活了炎症信号通路，提高脂肪细胞炎症因子表达，NOX抑制剂能有效改善糖尿病动物代谢紊乱[33]。氧化应激还提高了脂质过氧化，产生的不饱和醛4-HNE与蛋白质半胱氨酸、赖氨酸残基发生不可逆的羰基化反应，影响蛋白质功能。4-HNE的清除主要依赖脂肪醛脱氢酶（FALDH）和谷胱甘肽-S转移酶A4（GSTA4）。4-HNE诱导脂肪细胞胰岛素受体底物羰基化，破坏胰岛素信号通路，提高FALDH表达，能改善脂肪细胞胰岛素抵抗[34]；肥胖小鼠脂肪组织GSTA4表达下降，GSTA4-/-脂肪细胞基础状态下脂肪水解提高约50%，大约20%线粒体蛋白质发生羰基化，线粒体呼吸功能下降，ATP合成下降50%左右，活性氧（ROS）增加[35]。

DNA甲基化为目前研究最深入的表观遗传学修饰，通过改变DNA构象和稳定性、DNA与蛋白质作用等方式抑制基因表达，与肥胖、2型糖尿病发生密切相关。DNA甲基化对脂肪细胞发育起重要作用，人类前体脂肪细胞和成熟脂肪细胞全基因组分析比较后发现，脂肪细胞分化前后上千基因发生了DNA甲基化修饰[36]。PPARγ为调节脂肪细胞分化的重要转录因子，肥胖小鼠皮下、内脏脂肪PPARγ启动子甲基化水平显著提高，PPARγ mRNA下降[37]。脂肪组织总体DNA甲基化水平影响着脂肪分布和糖代谢。肥胖人群内脏脂肪组织总体DNA甲基化水平显著高于皮下脂肪[38]。减肥前后皮下脂肪肥胖基因的DNA甲基化水平发生显著变化，空腹血糖与HDAC4、SLC37A3等基因DNA甲基化存在相关性[39]。

4 运动对脂肪组织生物学的影响和分子机制

长期规律运动对脂肪组织生物学产生积极的影响。12周游泳训练降低大鼠脂肪细胞的体积和脂滴甘油三酯含量，葡萄糖摄取和氧化增强，对胰岛素敏感性提高，因为小的脂肪细胞表达更多的胰岛素受体[40]。不过停训9天大鼠脂肪细胞体积又增大到训练前水平，胰岛素敏感性随之下降[41]。4周自主跑轮运动降低脂肪细胞体积、脂滴甘油三酯含量的同时，脂肪细胞数量、脂肪总含量下降[42]。运动训练还提高了GLUT4、过氧化物酶体增殖受体γ共激活因子1α（PGC-1α）等代谢相关蛋白表达，苹果酸脱氢酶（MDH）等有氧代谢酶活性提高[1，43，44]。运动训练引起的脂肪细胞代谢适应多数为普遍性的，同时发生在皮下脂肪、内脏脂肪，然而，运动训练也引起不同部位脂肪的特异性应答（皮下脂肪表型的变化）。

4.1 运动诱导皮下脂肪棕色化

提高白色脂肪中米色脂肪细胞数量的过程被称为棕色化（browning）。腹股沟部位的皮下脂肪棕色化尤为显著，内脏脂肪最不明显。冷环境、β3肾上腺素受体激动剂、运动训练都可提高皮下脂肪棕色化。3周自主跑轮运动显著提高小鼠皮下脂肪UCP1、PRDM16等棕色脂肪标志基因表达[45]。基础状态下小鼠皮下脂肪PRDM16 mRNA表达为肩胛棕色脂肪的50%左右，经过11天自主跑轮运动皮下脂肪PRDM16 mRNA表达达到肩胛棕色脂肪水平，UCP1、Cidea、Elov3、Dio2和Tbx1等基因表达同样显著提高，免疫荧光染色发现皮下脂肪米色脂肪细胞数目增加。白色脂肪棕色化对调控能量代谢稳态有重要意义，长期运动训练小鼠的皮下脂肪移植到肥胖小鼠，有效改善了糖耐量和胰岛素敏感性[1]。运动诱导皮下脂肪棕色化机制尚不清楚，有一种假说认为长期运动训练降低脂肪含量，导致机体隔热下降，散热增加，米色脂肪的增加成为一种产热补偿机制。这一假说是站不住脚的，因为一次急性运动足以提高小鼠腹股沟皮下脂肪UCP1的表达[46]。自主神经-肾上腺素信号才是运动训练诱导皮下脂肪棕色化的主要机制。白色脂肪棕色化效应同样不是一蹴而就，需要一次次运动的不断累积。其它组织释放的一些信号分子对调控皮下脂肪棕色化同样非常重要，运动训练刺激骨骼肌收缩分泌多种肌肉因子，irisin、Metrnl、BAIBA、FGF21、Myostatin等参与了运动调节白色脂肪棕色化[47-50]。运动诱导的白色脂肪棕色化同脂肪组织M2型巨噬细胞和嗜酸性粒细胞有关，骨骼肌分泌的Metrnl通过提高皮下脂肪嗜酸性粒细胞表达Th2型细胞因子IL-4、IL-13，IL-4/IL-13激活M2型巨噬细胞释放儿茶酚胺类激素，提高米色脂肪细胞UCP1表达。下丘脑分泌的脑源性神经营养因子（BDNF）同样也参与了运动诱导的白色脂肪棕色化[51]。

4.2 运动诱导脂肪组织线粒体积极应答

线粒体不但为细胞能量代谢的中心，更是细胞信号转导的中心，线粒体的积极适应为骨骼肌运动适应的一个重要环节[52]。脂肪组织线粒体对运动训练同样产生积极适应，一次2小时急性运动使皮下脂肪和内脏脂肪线粒体生物发生核心调控因子PGC-1α mRNA表达提高。自主神经-肾上腺素信号为运动调节脂肪组织线粒体生物发生的一个机制，β受体阻断剂抑制了运动诱导的内脏脂肪PGC-1α mRNA表达，对皮下脂肪PGC-1α mRNA表达没有影响，表明运动调节不同部位脂肪组织PGC-1α表达的机制并不一样[43]。内皮一氧化氮合酶（eNOS）及下游的NO为重要的PGC-1α调控因子，运动通过eNOS/NO信号提高心肌线粒体PGC-1α、线粒体转录因子（TFAM）、核呼吸因子（NRF1）蛋白含量，促进线粒体生物发生[53]。eNOS/NO信号对运动诱导皮下脂肪组织线粒体生物发生同样重要，30天的游泳训练显著提高了野生小鼠皮下脂肪PGC-1α、TFAM、NRF1蛋白含量和线粒体DNA含量。相反，运动训练对eNOS-/-小鼠皮下脂肪PGC-1α、TFAM、NRF1蛋白含量无显著影响，eNOS-/-小鼠运动训练诱导的皮下脂肪棕色化效应消失，提示皮下脂肪棕色化与线粒体数量、活性有关[54]。

5 脂肪组织与运动整合生物学

将病理生理现象从宏观到微观还原到单个系统、器官、组织、细胞、分子水平探索机制的还原论思维长期主导着生理科学研究，然而科学家们愈来愈清楚地认识到这种隔离式思维对勘破人体这样庞大的生理系统局限性较大；整合生理学认为机体不同器官、组织之间不是孤立的，相反存在丰富的联系。骨骼肌通过肌肉因子与肝脏、脑、脂肪之间的联系进一步丰富了运动适应的信号理论[47]。脂肪组织作为一个重要的能量代谢器官和强大的内分泌器官，对运动健康适应的贡献一直都被低估或忽略。运动训练提高脂肪组织瘦素、脂联素等有益脂肪因子分泌，瘦素能通过作用于下丘脑调节摄食行为、能量消耗等；脂联素调节骨骼肌、肝脏葡萄糖氧化，提高胰岛素敏感性，其余脂肪因子不再一一列举[55]。

脂肪水解的FFA可结合多种核受体调节基因转录表达，PPARδ、PPARα丰富表达于骨骼肌、心肌、肝脏等氧化代谢组织，调节氧化磷酸化、底物运输、脂肪酸氧化等相关基因表达。PPARδ主要调节骨骼肌能量代谢和线粒体活性，还与肌纤维类型转化有关，骨骼肌PPARδ过表达能提高小鼠的运动能力[56]。运动过程中FFA通过PPARδ提高非收缩肌血管生成素样因子4 （ANGPTL4）表达，ANGPTL4可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），降低非收缩肌对血浆甘油三酯的氧化利用。相反，收缩肌中AMPK的活化提高FFA的氧化，降低了ANGPTL4的表达和对血浆甘油三酯的氧化利用[9]。脂肪水解释放的C16：1n7棕榈油酸刺激心肌细胞的生长，参与耐力训练诱导的心肌肥大，脂肪组织ATGL基因特异性敲除小鼠因为运动时脂肪细胞甘油三酯水解障碍，血浆FFA水平下降，运动性心肌肥大被显著抑制[8]。

6 小结与展望

脂肪组织对运动调控代谢稳态和胰岛素敏感性非常重要。一方面，运动动员脂肪组织水解，为骨骼肌、心肌、肝脏等氧化代谢组织提供能量底物；另一方面，脂肪组织释放的游离脂肪酸、脂肪因子可激活相关信号通路，调节能量代谢和胰岛素信号通路。然而，目前对运动适应中脂肪因子、游离脂肪酸的认识可能只是冰山一角，随着生物信息学和转基因动物研究在体育生物学中的发展和应用，有望进一步了解脂肪组织对运动健康适应的作用，丰富和完善运动适应的分子机制。脂肪细胞运动生理适应的分子机制尚不清楚，钱帅伟等[57]总结了骨骼肌运动适应中起主要作用的关键信号分子（AMPK、p53、SIRT1等），它们是否调控脂肪细胞运动适应尚不清楚，需要进一步研究。

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2016.03.30

国家自然科学基金面上项目（项目编号：31671241）

丁树哲，Email：szding@tyxx.ecnu.edu.cn