增龄性骨骼肌衰减综合症的发病机制与运动疗法研究进展

汪毅郭娴严翊谢敏豪张一民苏浩孔振兴

1北京体育大学（北京 100084）2国家体育总局运动医学研究所（北京 100061）

增龄性骨骼肌衰减综合症的发病机制与运动疗法研究进展

汪毅1郭娴1严翊1谢敏豪2张一民1苏浩1孔振兴1

1北京体育大学（北京 100084）2国家体育总局运动医学研究所（北京 100061）

增龄性骨骼肌衰减综合症是与增龄相关的进行性骨骼肌量减少、伴有肌肉力量和（或）肌肉功能减退的综合症。该综合症状可使老年人机体活动水平下降，是造成老年人失能、致残、死亡率增加的重要原因。运动是预防和治疗增龄性骨骼肌衰减综合症的有效方法。本文基于近年相关研究成果，对增龄性骨骼肌衰减综合症的致病机制与运动疗法进行了综述。

增龄性骨骼肌衰减综合症；危险因素；发病机制；卫星细胞；运动

“Sarcopenia”一词最早出现于1989年美国Tufts大学的研究者Rosenberg的研究中，其认为老年人中出现骨骼肌衰老的这一现象可称为“Sarcopenia”，中文将其定义为“肌肉衰减综合征”。后经2009年欧洲老年人骨骼肌衰减工作组（The European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）[1]、2011年国际老年人骨骼肌衰减工作组（The International Working Group on Sarcopenia in Older People，IWGS）[2]以及2014年骨骼肌衰减国际联盟（The International Sarcopenia Initiative，ISI）[3]所达成的一致意见，并结合了Sarcopenia的临床诊断标准，认为将“Sarcopenia”译为“骨骼肌衰减综合症”更为严谨。这也得到了国内研究者的认同[4，5]，认为骨骼肌衰减综合症是骨骼肌量的减少伴有肌肉力量和（或）肌肉功能减退的病症，分为原发性和继发性两种。原发性骨骼肌衰减综合症与增龄相关，又称为增龄性骨骼肌衰减综合症。国外流行病学研究显示，骨骼肌衰减综合症在60~70岁老年人群中患病率为5%~13%，80岁以上的则为11%~50%[6]。增龄性骨骼肌衰减综合症在老年人中发病率高，可导致老年人运动和平衡能力下降，跌倒、骨折风险增加是造成老年人失能、致残、死亡率增加的重要原因。运动疗法被认为是预防和治疗增龄性骨骼肌衰减综合症的有效方法[7-9]。本综述就近年来增龄性骨骼肌衰减综合症对机体的影响、病因、发病机制和运动疗法的研究进展作一综述。

1 增龄性骨骼肌衰减综合症对机体的影响

随着年龄的增加，骨骼肌衰减综合症的发病率逐年上升，骨骼肌力量和功能的降低对机体运动系统有极大影响，导致机体活动水平下降，骨质疏松、骨折风险增加。研究显示，骨骼肌衰减综合症患者发生骨质疏松的风险为肌量正常者的3倍，肌量每增加1个标准差，骨质疏松发生率降低30%[10]。肌肉收缩力的下降和骨质疏松进一步使骨折风险增加。骨骼肌衰减综合症除严重影响机体的运动系统外，还增加了肺损伤[11]、糖尿病、血脂异常、心脏病等其他系统疾病的发病危险，最终导致老年人病死率的增加。

2 增龄性骨骼肌衰减综合症的危险因素

2.1 年龄

年龄是增龄性骨骼肌衰减综合症的首位因素。肌肉衰减的发生率随着年龄的增加而增加。研究显示，人体从40岁开始就可发生肌肉质量的减少，50岁后平均每年减少1%～2%，而80岁后肌肉质量减少可高达50%[12]。

2.2 活动量不足

长期久坐的生活方式、卧床、缺乏运动等使肌肉处于零重力、无压力负荷的状态，可造成肌肉质量及力量的减退。

2.3 营养缺乏

许多老年人由于食欲欠佳，蛋白质摄入不足，导致肌肉质量和力量明显下降。研究显示，在日常膳食和锻炼的基础上，每天额外补充2次，每次摄入含有15～20 g蛋白质的补充剂，可预防虚弱老年人的肌肉衰减，改善骨骼

肌衰减综合症患者的肌肉量、强度和身体组成[13]。

2.4 维生素D缺乏

老年人由于摄入不足等各种原因，常发生维生素D缺乏。研究显示，65岁的老年人血清基线维生素D水平低，与其活动能力降低、握力和腿部力量下降、平衡能力降低等密切相关；补充维生素D400～800 IU/d可有效改善老年人的四肢肌力、起立步行速度和肌肉力量[14，15]。此外，其他一些微量元素，如ω-3多不饱和脂肪酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）α-亚麻酸（ALA）等的缺乏，均会在一定程度上影响肌肉的功能[16]。

2.5 骨关节炎

随着年龄的增加，骨关节炎发病率逐渐上升。Kemmler等[17]针对1325名≥70岁的德国社区老年女性的研究显示，髋或膝骨关节炎患者肌肉衰减综合症的发病率是正常老年人的2.6倍，髋或膝骨关节炎是肌肉衰减综合症的危险因素。

2.6 基因多态性

基于原发性老年骨骼肌衰减综合症发病机制中的一些关键靶点，许多研究探讨了基因多态性与原发性老年骨骼肌衰减综合症的关联，包括胰岛素样生长因子1启动子多态性、基质金属蛋白酶多态性、血管紧张素转换酶基因多态性、α辅肌动蛋白基因多态性等[15]。Walsh等[18]的研究显示，维生素D受体Fok1 and Bsm1 genotypes的基因型与肌肉量相关，是肌肉肌肉衰减综合症的危险因素。

3 增龄性骨骼肌衰减综合症的发病机制

增龄性骨骼肌衰减综合症的发病涉及蛋白质合成抑制、降解增加，卫星细胞数量减少和功能改变，线粒体功能障碍，炎症反应，内分泌系统的变化，运动神经元功能丧失等多种机制。

3.1 蛋白质合成抑制

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是调节肌肉蛋白质合成的主要信号通路[19]。mTOR可与不同分子组成2种复合物：mTORC1及mTORC2。氨基酸、生长因子、运动应激等可通过IGF-1/PI3K/AKT途径激活Mtor[20]。mTORC1的效应器主要为S6K1（p70 riboso-mal S6 kinase 1）和4E-BP1（eukaryoticinitiation factor 4E binding protein）。研究表明，随着年龄的增加，骨骼肌蛋白合成代谢通路显著减弱，导致肌肉蛋白合成减少[21，22]。

3.2 蛋白质降解增加

泛素-蛋白酶体途径是机体蛋白质降解的主要途径。MAFbx/atrogin1和MuRF1是骨骼肌蛋白降解的主要泛素化酶[23，24]。FOXO3a是atrogin-1和MuRF1的转录因子，可以上调二者的基因表达，促进泛素-蛋白酶体的作用。此外，TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子水平的升高也可增加MuRF-1的转录与活化，促进蛋白质的降解[25]。研究发现，老龄啮齿动物骨骼肌MuRF-1和MAFbx/atrogin 1表达显著上调，导致骨骼肌蛋白降解增加[26]。

3.3 肌肉卫星细胞的数量减少和功能减退

肌肉卫星细胞是位于肌肉组织细胞膜与基膜之间的干细胞，具有自我更新的能力，成年机体中，此类细胞数目较少减少，但其在运动或损伤刺激下仍然能够被激活并增殖，分化成肌细胞并相互融合修复受损的肌肉。研究表明[27]，Wnt信号通路活性增强能促进肌肉卫星细胞增殖或诱导肌细胞生长；成年机体中Notch信号通路抑制剂Numb不足，引发卫星细胞增殖能力减弱，损伤肌肉修复能力下降。增龄性骨骼肌衰减综合症可能与机体老化过程中，卫星细胞数目的减少和再生能力的减退有关[28，29]。同时实验研究发现，与年轻机体相比，年老的机体卫星细胞抑制信号通路JAKSTAT的目标基因Jak2 or Stat3表达量明显增多，采用基因敲除法敲除Jak2和Stat3基因或药物抑制Jak2和Stat3的活性，能够促进卫星细胞体内增殖和体外移植后的再生修复[30]。卫星细胞老化相关的功能机制研究为增龄性肌肉减少综合症的治疗提供了基础。

3.4 线粒体功能障碍（线粒体功能改变）

线粒体是供应机体能量的主要部位，对肌肉收缩力量的产生至关重要。研究表明，衰老过程中骨骼肌线粒体数量减少，功能减退，线粒体通过介导细胞凋亡和诱导ROS参与肌肉减少征的发生[31-33]。机体老化伴随相关基因表达下调，通过细胞信号通路研究发现，老化的机体中，线粒体中相关基因表达下调，表明机体的老化干扰线粒体的正常功能；研究人员通过进一步实验发现，机体衰老过程中呼吸电子转移链、三羧酸循环、丙酮酸循环中相关复合物的表达减少，如线粒体内膜呼吸链上重要的复合物、还原型辅酶I脱氢酶（NADH dehydrogenase）、氧化酶（oxidase）和ATP合成酶（ATP synthase）等随着年龄增长而表达下调[34]。此外，与机体老化有关的丙酮酸脱氢酶复合体表达减少，导致与营养物质代谢相关的磷酸果糖激酶表达增多，肌肉中，葡萄糖转运蛋白4是骨骼肌细胞重要的葡萄糖转运载体，该转运过程依赖TBC1（TBC家族的主要成员1）[17]，而机体老化导致TBC1表达下调，骨骼肌能量供应受阻，进一步导致骨骼肌功能退化，肌肉减少。研究发现[35]，细胞信号抑制因子（SOCS2）、成束和延伸蛋白2等和体重指数、身体运动能力以及肢体活动能力相关的分子mRNA的表达与老化机体参与身体运动情况成正相关，表明老化的机体坚持进行一定量的身体活动能够抵消由于线粒体功能老化而引起的负面影响。

3.5 炎症反应

与补体系统相关的6个信号通路中相关基因随着机体老化表达增加，表明机体老化和炎症反应之间存在一定的关系[36]。炎性细胞因子可分为促炎因子和抗炎因子两大类。随着年龄的增加，老年人的细胞因子出现失调，促炎因子增加，抗炎因子减少，导致机体处于慢性低水平的炎症状态。研究发现，肌肉TGF-β水平增加是肌肉衰减综合症发生的重要原因。TGF-β可通过刺激Atrogin-1、MuRF-1的mRNA转录，合成更多的Atrogin-1及MuRF-1泛素化酶，从而促进骨骼肌蛋白质的降解[37]。TGF-β还可抑制卫星细胞增殖，促进纤维化，诱发肌肉质量和功能的缺失。Schaap等[38]研究显示，老年人TNF-α水平升高与肌肉质量和力量的下降相关。Verghese等[39]在一项针对社区中老年人的观察中发现IL-6升高与较慢的步速相关，IL-6是步速下降的预测因素。

3.6 内分泌系统的变化

随着年龄的增长，机体内激素水平及其敏感性发生改变，其参与了肌肉衰减综合症的发生发展。研究显示，2型糖尿病可以增加患肌肉衰减综合症的风险，主要由胰岛素水平降低，对蛋白质降解的抑制作用减弱所致[40]。Bijlsma等[41]通过对301例平均年龄65.9岁的非糖尿病肌肉衰减综合症的人群分析证明，肌肉衰减综合症发生与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗可以通过降低胰岛素或胰岛素样生长因子（IGFs）的生物学作用，加速骨骼肌质量的丢失[42]。

3.7 运动神经元丧失

人类骨骼肌中含有Ⅰ型肌纤维和Ⅱ型肌纤维；Ⅱ型肌纤维反应速度快于Ⅰ型肌纤维，收缩力量大于Ⅰ型肌纤维。随着年龄增长，Ⅱ型肌纤维及Ⅰ型肌纤维比例发生变化，Ⅱ型肌纤维数量减少，而Ⅰ型肌纤维比重相对增加。不同类型的骨骼肌纤维由大小不同的运动神经元所支配，大运动神经元支配Ⅱ型肌纤维。研究发现，骨骼肌的衰老不仅表现为肌纤维数的减少、肌纤维变小，而且肌肉中的运动单位数目也会变少；运动神经元的损失在肌肉衰减综合症中起重要的作用[43]。

4 运动与骨骼肌衰减综合症

4.1 运动对骨骼肌衰减综合症的影响

随着年龄的增长，骨骼肌衰减综合症的患病率不断增加。研究显示，中-高强度的运动可以预防中老年人肌肉丢失，显著降低老年人骨骼肌衰减综合症的发生率[44，45]。在众多运动方式中，抗阻运动被认为是预防和治疗骨骼肌衰减综合症的最有效方式。研究显示长期坚持抗阻运动，可使肌肉质量得到提高，肌肉力量得到改善[46，47]。目前关于有氧运动是否可改善肌肉质量和力量还存在争议。多数研究认为，有氧运动可以减少机体的脂肪含量，使线粒体数量增加功能得到改善，增加下肢的肌肉量[48，49]。但也有研究显示，单独一般的有氧运动不能很好地促进老年人肌肉质量和力量的增加[50]。最近的研究显示，中高强度综合运动可以增加老年人的肌肉质量和力量，综合运动同时补充必需氨基酸或优质蛋白质的效果更佳[48，49]。对于因身体条件制约不能运动的老年人，全身振动训练可有效增强其腰背部和下肢肌肉的最大力量、爆发力及耐力，是一项不错的选择[51]。

2015年由中国营养学会老年营养分会发表的《骨骼肌衰减综合症营养与运动干预中国专家共识》建议进行（1）以抗阻运动为基础的运动（如坐位抬腿、静力靠墙蹲、举哑铃、拉弹力带等）能有效改善肌肉力量和身体功能；同时补充必需氨基酸或优质蛋白效果更好。（2）每天进行累计40～60 min中-高强度运动（如快走、慢跑），其中抗阻运动20～30 min，每周≥3d，对于骨骼肌衰减综合症患者需要更多的运动量。（3）减少静坐/卧，增加日常身体活动量。

4.2 运动影响骨骼肌衰减的机制

研究显示，运动可以通过促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解、激活骨骼肌卫星细胞、促进卫星细胞增殖、增加骨骼肌线粒体的数量、增加胰岛素敏感性等多种机制延缓骨骼肌衰减综合症的发生。有氧运动能够增加胰岛素敏感性；可增加骨骼肌线粒体的数量，从而引起骨骼肌中过氧化物酶增殖激活受体γ辅助因子1α（PGC-1α）的短暂性转录激活（PGC-1α是线粒体生物发生中的关键调节因子），有助于维持衰老骨骼肌的质量和有氧能力[52]。Leger等[53]的研究发现，抗阻运动8周后PI3K/Akt/mTOR信号通路被激活，Akt和mTOR磷酸化水平分别增加了1.4倍和44%，停止运动8周后，mTOR磷酸化水平保持在运动后相似的较高水平。最新的一项研究发现[35]，抗阻运动可以提高SOCS2和炎性因子的表达，一定程度上能够对抗由于机体老化导致的线粒体数目减少、氧化能力下降和功能退化等问题，从根本上提出了预防与老化相关的肌肉减少综合症的方法。Bowen等[54]对运动影响骨骼肌衰减综合症的机制进行了系统总结，其认为运动可以通过激活蛋白合成通路、抑制蛋白分解通路、增加IGF-1水平、潜在的抗炎和抗氧化作用、减轻myostatin信号通路等机制预防和治疗骨骼肌衰减综合症（见图1）。

5 展望

目前，对增龄性骨骼肌衰减综合症的危险因素、发病机制、预防和治疗方法已有一定的认识。但是，增龄性骨骼肌衰减综合症的危险因素和发病机制还未完全

明了，许多方面还存在争议，仍需进一步深入研究，以便对本病进行更好预防，为寻找积极有效的治疗方法提供理论支持。

图1 运动预防和治疗骨骼肌衰减综合症的机制

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2015.11.18

“十二五”科技支撑计划“制定有效运动负荷与评价等级的研究”（2012BAK21B02）；北京体育大学校自主课题（重大项目）“老年性骨骼肌退变的运动干预机制及效果评价研究”（2015ZD007）

严翊，Email：yanyi22@sina.com