线粒体动态变化与线粒体质量控制：运动的适应与调节

张子怡 张勇

天津市运动生理与运动医学重点实验室，天津体育学院健康与运动科学系（天津 300381）

已知线粒体是一种具有高度动态结构的细胞器，在细胞的不同生命时相、生理过程和环境条件下，线粒体的形态、数量和质量，具有高度可塑性，各种生理刺激都会调节线粒体的自噬［1］、融合与分裂［2-5］、移动与分布［6］以及合成［7］。

线粒体不仅是细胞能量与物质代谢的中心，也是运动中能量代谢的调控中心，其本身也是多种重要细胞信号转导通路的调控平台和整合中心。氧化磷酸化过程中产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）不仅参与调节线粒体的能量代谢，还对调控基因转录、激活应激信号激酶和调节氧化还原激酶活性等有重要作用。线粒体是细胞中另一重要的“钙库”，它控制着细胞凋亡和坏死的级联作用。因此，线粒体以多种方式和途径调控细胞的功能（维持细胞内环境的稳态）［8］。正是由于线粒体具有众多的重要功能，其功能障碍将不可避免地对细胞产生不良影响，导致各种疾病的发生。

已知过量的ROS可损害线粒体的完整性。ROS诱使蛋白修饰、引起脂质过氧化和线粒体DNA直接损伤。功能性失调的线粒体将出现无用的ATP水解和氧化应激程度增加；并且，若出现更广泛线粒体损伤可能导致内膜的膜电位耗散，诱导促凋亡蛋白的释放，引发细胞死亡［9］。因此，严格地调控氧化磷酸化作用和监控呼吸链的功能，对维持线粒体DNA（m tDNA）的完整性和限制线粒体的损伤至关重要。

1 对抗线粒体损伤的细胞防御机制

细胞拥有复杂而精细的系统，以对抗各种影响线粒体完整性的“攻击”。第一道防线是由一个高度保守的细胞器内蛋白水解系统提供，这个系统对线粒体内蛋白质的质量控制（quality control，QC）实施监控［10］。分子伴侣和能量依赖式蛋白酶监测线粒体蛋白质的正确折叠和组装，并选择性地从线粒体去除多余及受损的蛋白质。第二道防线是在细胞器水平上，为细胞提供一群具有动态性质的、足够数量的线粒体。已损伤的线粒体可以与邻近的、完整的线粒体融合，并恢复其功能。对于质量控制而言，分配是线粒体动态调节元件中一种重要的作用［11］。然而，严重损伤的线粒体将削弱其融合作用，并导致线粒体的碎片化，最终这些碎片化的线粒体通过自噬过程（也称为线粒体自噬，mitophagy）被有选择性地清除［12］。 线粒体自噬防止受损线粒体中促凋亡蛋白的释放。与自噬的细胞保护功能相一致的是，若线粒体自噬被诱导，细胞凋亡将被抑制 ；反之亦然［13，14］。

2 线粒体形态与结构的动态平衡

在活体细胞内线粒体不断地进行着分裂和融合［15，16］，除胚胎发育等特定时期外，可观察到细胞内线粒体融合是一个连续而广泛的过程。如在细胞周期中，G1期线粒体以网络化为主，S 期则呈现片断化的分散结构。由于线粒体的半寿期一般在7~10 天左右，在细胞内线粒体也在不断地降解和生物合成，这两者的动态平衡，使得细胞内能维持相对恒定的线粒体数量“阈值”，以保障生理功能对能量的需求。这些动态的形态变化不仅对维持呼吸活性和线粒体DNA是必需的，对胚胎发育、神经的可塑性、细胞凋亡或者钙离子信号通路等细胞事件的控制也非常必要［17］。

3 线粒体的动态变化与质量控制

极其频繁的线粒体融合与分裂活动服务于细胞自身的保护机制，这种相互拮抗的细胞功能导致线粒体在细胞中形成网状结构，线粒体形态上表现为从分散的椭圆形（粒形）或长管状（线形）到网络结构之间，保持着此消彼长的动态平衡，这使得线粒体能够适应不同的生理需求。线粒体这种持久的形态和结构的动态变化受控于正常功能线粒体的精密重构，其极易受到细胞内外环境的影响。

线粒体内、外膜的融合与分裂受控于保守的蛋白装置［2，4，11］。至少存在 5 种 dynamin 相关 GTP酶介导线粒体的融合与分裂：Mfn 1/2和OPA1分别控制线粒体外膜与内膜的融合；Fis1 和Drp1触发线粒体的分裂。一方面，融合使得完整的线粒体与损伤的线粒体之间内容物混合，替换已经损伤的物质，如突变的m tDNA，促进同一细胞内线粒体群体的完整性和同质性。与线粒体融合的保护功能相一致的是，在由于缺乏OPA1或Mfn 1/2导致融合功能缺陷的小鼠成纤维细胞中发现线粒体呼吸功能下降［18，19］。另一方面，线粒体分裂可以隔离线粒体中不可逆转的损伤，具有融合缺陷的线粒体通过自噬作用被清除，并且线粒体的融合与分裂过程受到高度严密的调控。

大量研究证实，线粒体形态和结构的动态变化深刻地影响着细胞的能量代谢、发育、凋亡、衰老、m tDNA复制等生命活动以及疾病发生等病生理过程［6］。例如，线粒体内膜上OPA1功能的缺失将影响线粒体内膜的融合与线粒体内脊的形态，以至于产生显性视神经萎缩疾病［20］；线粒体外膜上的Mfn2基因突变将导致遗传性感觉运动神经病［21］。此外，在肥胖大鼠或人体骨骼肌中，线粒体网络化程度显著下降，呈现出碎裂或断裂状，并且Mfn2 mRNA水平以及蛋白含量显著性降低；由于骨骼肌中Mfn2下调导致线粒体ΔΨ、质子漏、葡萄糖有氧代谢以及细胞呼吸速率明显减少。推测：Mfn2可能参与维持呼吸链复合体中某些组分的最大活性及其稳定性，从而影响氧化磷酸化的效率［22］。有研究表明，线粒体过度分裂将损害其能量代谢，融合与分裂的动态平衡能力的下降直接导致细胞能量代谢紊乱，引发代谢疾病［23，24］。

线粒体融合和分裂的关键蛋白在细胞凋亡调控中起重要作用，这些蛋白变异或者异常表达都会引发神经细胞功能紊乱［25，26］。有报道显示，Drp1缺陷使扩大的线粒体聚集在细胞核周围，从而导致神经细胞内线粒体分布不当，妨碍轴突和突触的形成，能量低效输出，降低钙离子缓冲作用和突触小泡的形成［27，28］。线粒体分裂将极化的线粒体片段分离，细胞内功能紊乱的线粒体与具有呼吸活性的线粒体分开，然后被自噬作用清除［29-31］。最近研究表明，引发帕金森病的基因产物——PTEN诱发的线粒体蛋白激酶1（PINK1）和细胞泛素E3连接酶调控线粒体自噬［32-34］。由于认为线粒体分裂与自噬相关，利用Drp1的显性负性突变体或者Drp1-GTPase mdivi-1的特异性抑制剂来抑制线粒体的分裂会引发Parkin-PINK1依赖性的线粒体自噬［35］。这表明，线粒体的融合与分裂很可能直接参与了线粒体质量控制。

Benard等研究表明，在缺乏Drp1蛋白的细胞中，线粒体质膜的流动性、呼吸链复合体的活性以及线粒体网络结构均受到明显损伤。并且，生长于葡萄糖介质中的细胞增殖能力迅速下降。然而，生长于半乳糖介质中的细胞很快死亡［36］。这说明，在此类细胞中线粒体的氧化磷酸化功能缺失，无法有效为细胞提供能量，线粒体的分裂作用对于线粒体的能量代谢功能是不可或缺的，换句话说，正常的线粒体分裂与融合的动态变化直接影响线粒体的氧化磷酸化功能。并且，使用高浓度的鱼藤酮和CCCP处理MRC5成纤维细胞后，发现线粒体ΔΨm（线粒体内膜膜电位）下降、胞浆中ROS浓度升高以及破坏线粒体网络形态［36］。这说明，线粒体能量代谢功能的缺失能够直接影响线粒体的网络结构，而线粒体氧化磷酸化功能与线粒体形态之间存在着直接的相互关系。

线粒体动力学或者质量控制系统的破坏会导致受损线粒体的积累并引发细胞内环境的紊乱并导致细胞死亡［37］。线粒体融合缺陷可以影响机体的生长发育，哺乳动物线粒体融合蛋白的突变可引起胚胎死亡。衰老伴随以氧化磷酸化功能降低和ATP合成减少为特征的线粒体功能下降，线粒体融合与分裂速率的转变可能提供一个新的角度来解释衰老的机理［38］。

4 肌肉收缩、ROS产生与线粒体融合分裂

大量研究证实，运动既是预防代谢性疾病、退行性疾病和衰老发生的有效方法，也是一些疾病的辅助治疗手段。然而，其中的分子机理并未得到详细的阐明。运动能否有效和多层次地促进线粒体质量控制，改善线粒体功能呢？现在还无法全面、深刻地回答运动对线粒体质量控制的调节作用。但是，线粒体的形态结构、数量和质量具有高度可塑性，各种生理应激都能充分地调节线粒体的可塑性。例如，耐力训练和一次急性运动可以增加骨骼肌线粒体的蛋白含量以及遗传物质的数量，诱导骨骼肌线粒体生物合成［39］。从这个角度分析，运动能够对线粒体产生短暂的“急性效应”和长期的“慢性效应”。也就是说，一次足够运动负荷的肌肉收缩将能够调节线粒体在基因表达、能量代谢、形态结构以及蛋白激酶等方面产生“应答性反应”，以适应外环境的生理刺激；而长期的适当的运动应激则可使这种“应答性反应”转化成“适应性变化”。

就运动应激与线粒体形态结构的相关基因表达而言，Cartoni等发现，一次中等强度运动即可增加人体骨骼肌线粒体融合基因的转录及其蛋白含量［40］。Garnier等报道，经过长期有氧运动训练的健康个体骨骼肌线粒体的氧化磷酸化能力、调控线粒体形态的Mfn2以及Drp1 基因的表达水平明显增加［41］。本研究小组的实验也获得了运动诱导骨骼肌线粒体融合与分裂基因转录水平变化的直接证据，线粒体能量代谢耦联效率能够适应机体的能量需求作出快速应答反应，急性运动初期线粒体合成ATP速率加快，线粒体呼吸链的电子传递能力始终能够满足氧化磷酸化耦联合成ATP的要求［42］。另有研究提示，线粒体融合受抑制而趋向分裂有利于使线粒体在单位时间内合成更多的ATP［43-48］，以满足工作细胞对能量的需求。运动后Mfns增加的结果可能通过多种途径使细胞内线粒体的功能得到改善，一方面可以提高上述呼吸链复合体某些亚单位的表达，使氧化磷酸化系统相关酶的活性增加从而提高线粒体氧化磷酸化能力，使机体ATP合成能力加强。另一方面，如前所述，Mfn2的上调将提高细胞内的氧耗，这主要是通过增加葡萄糖氧化率，从而导致物质代谢的产物增加，进一步推动线粒体呼吸功能的提高，增加氧耗，提高线粒体能量代谢效率。运动可以诱导线粒体生物合成，使转录共激活因子PGC-1α表达增加并对下游基因产生调控作用。Soriano等的研究表明PGC-1α参与调控Mfn2 的表达［40，49］。

结合本研究组对运动与线粒体的生物合成、动态变化等方面的研究结果，我们认为：所谓“急性效应”，是指在急性运动应激过程中，线粒体迅速增强其能量转换速率，以适应细胞对能量的快速需求；与此同时，ROS大量增加，其最直接的“急性效应”可能依赖于下游的线粒体能量转换的级联反应（energy transduction cascades），诱导了线粒体的分裂过程，使线粒体得以在细胞内重新分布，而尽可能保持ATP合成速率以适应工作细胞对能量的需求和利用，这一调节过程将产生基于线粒体分裂-融合动态平衡的运动能量代谢适应［50］。

已有实验结果表明，在以线粒体为中心的运动能量代谢过程中，ROS可直接影响线粒体能量代谢，但也可能作为细胞信号分子参与诱导线粒体分裂与融合基因的转录，通过影响线粒体结构和重构的动态平衡，进一步对线粒体能量代谢发挥调节作用。

线粒体动态平衡与ROS的关系目前存在不同的观点，Pletjushkina等证明，使用呼吸链抑制剂（抑制复合体I和III）诱使HeLa细胞和成纤维细胞核周围的线粒体处于氧化应激状态，导致线粒体分裂；使用特异的线粒体抗氧化剂（mitoQ）则抑制这种现象发生［51］。Yu等观察到，使用高葡萄糖诱导大鼠肝细胞和成肌细胞ROS过量生成伴随着线粒体快速分裂。但在高糖条件下用解偶联剂FCCP降低线粒体膜电位以防止ROS增加仍可观察到线粒体分裂发生，表明导致线粒体分裂不一定是因为ROS的增加。抑制线粒体分裂或促进线粒体融合可以防止ROS的过量产生，研究者认为，高葡萄糖诱导线粒体呼吸增加以及ROS过量生成过程中，由分裂导致的线粒体碎片化是一个必然事件［52］。研究发现抑制线粒体融合蛋白Mfn2表达可使呼吸复合体Ⅰ的NDUFA-9亚单位活性降低，从而使ROS产生增多［53］。而诱导Mfn2表达可防止高糖条件下的ROS产生，但具体机制尚不清楚，可能因为融合使线粒体之间的物质交换加快，使处于“不良”状态或受损线粒体的功能得到改善［52］。

在增龄和耐力训练适应过程中，ROS对线粒体融合与分裂的动态变化具有什么生理作用呢？本研究小组的实验结果显示：增龄过程中大鼠骨骼肌线粒体容易受到氧化损伤，骨骼肌线粒体融合蛋白的转录水平和蛋白含量均减少，而分裂蛋白的转录水平和蛋白含量均增加（未发表数据）。这提示：增龄过程中ROS生成超过抗氧化能力的提高，才致使过量的ROS不能及时清除而随增龄显著增加，ROS对线粒体的破坏作用远远超出了H2O2所具备的信号分子的作用，因此大鼠增龄过程中线粒体动态平衡被打破，动力学变化趋向分裂，网络化程度降低。有研究报道，氧化应激时线粒体由网络化趋向单个分裂可能使受损的线粒体与完好的线粒体分离开来，当受损的线粒体未被修复则发生浓缩并被吞噬体吞噬清除，因此线粒体分裂使细胞对过多的ROS产生起保护作用，这个现象称作“线粒体凋亡”［54，55］，内源性ROS产生过多引起的线粒体分裂现象可能是细胞的一种应激保护机制［56］。但是，耐力训练可以显著改善线粒体氧化还原状态，降低ROS水平，提高抗氧化能力；经过有氧耐力训练的大鼠骨骼肌线粒体融合与分裂蛋白的转录水平和蛋白含量均增加（未发表数据）。这提示：有氧耐力训练通过显著提高机体的抗氧化能力，降低了氧化还原的应激状态，也就减小了ROS对线粒体的破坏作用，从而凸显出H2O2所具备的信号分子的作用，调节相关基因转录。由此，我们认为：长期耐力训练过程中，基于抗氧化能力的提高，大鼠骨骼肌线粒体ROS周期性地持续发挥信号分子的作用，它可能参与诱导线粒体分裂和融合基因表达，线粒体结构的动态平衡不断地进行着“破坏”－建立－“破坏”的周期性循环，最终产生生理适应性，改善机体代谢效率。

因此，所谓“慢性效应”，是指在相对于急性运动应激的长期慢性运动适应过程中，ROS通过其信号分子作用，持续、继发地激活下游的信号传导级联反应（signal transduction cascades），启动细胞核编码的线粒体基因的转录，通过上调融合蛋白促进线粒体的融合，并可诱导线粒体的适应性变化，这一调节过程将建立基于新的基础上的线粒体融合-分裂动态平衡的运动能量代谢适应［50］。

5 小结

能量需求旺盛的组织如骨骼肌、心肌线粒体的网络化程度非常高，表明网络化结构及相关蛋白参与调控线粒体能量代谢。线粒体过度分裂将损害其能量代谢，其融合与分裂的动态平衡能力的下降直接导致细胞能量代谢紊乱，引发代谢疾病。如何预防在增龄退行性改变和衰老过程中肌肉线粒体合成数量减少和保持线粒体的正常能量转换功能，对延缓肌肉退行性改变和机体的衰老至关重要。研究线粒体融合与分裂的动态变化在运动性适应中的作用，使我们从线粒体形态、结构及其重构的动力学角度了解线粒体与细胞能量代谢的关系，从而更加全面和深入地认知运动的健康适应性作用，也将为寻找运动防治代谢性疾病、退行性疾病和衰老的明确靶向提供重要理论依据。

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